淋巴结转移率在评估T4a期胃癌患者预后的探讨

陈烽 林建清 黄志军 陈志耀 叶泽毅 王伟东

胃癌是第4常见恶性肿瘤，死亡率在第3位[1]。淋巴结转移是影响预后的重要因素之一[2]，对淋巴结转移进行准确的分期，是评估预后、指导治疗的关键，但检出淋巴结数目不够，会导致分期不足，这种现象称为“Will Rogers”现象[3]；第8版胃癌TNM分期[4]建议清扫15个以上淋巴结，但在T4期胃癌患者中，很多学者认为其清扫数目仍然不够，会导致分期不足。因此有学者[5-6]提出应要综合考虑淋巴结转移个数和检出淋巴结总数，并提出淋巴结转移率（淋巴结转移个数/检出总数，MLR）。本研究通过比较淋巴结转移率和淋巴结转移数在判断T4a胃癌预后效率上的差异，探讨淋巴结转移率的应用价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象

2006年2月—2010年9月共有215例T4a期胃癌患者于福建省肿瘤医院胃肠外科完成D2根治术。入选标准：（1）病理确诊，肿瘤累及浆膜层T4a者；（2）完成D2根治术，淋巴结清扫数目大于15个；（3）完整的临床资料和随访结果。排除标准：（1）肿瘤侵袭周围组织脏器；（2）具有其他肿瘤疾病史或死于其他肿瘤疾病；（3）发生围手术期死亡或其他非肿瘤相关疾病。

1.2 随访

术后随访采用电话、门诊及寄信件等方式，截止2016年8月31日，中位随访时间55个月（3～114个月）。

1.3 分期

pN分期依据淋巴结转移个数分为 4期[7]：pN0（0）、pN1（1～2）、pN2（3～6）、pN3（≥7）。将MLR分期依据淋巴结转移率大小分为4期[8]：MLR0（0）、MLR1（ 0～ 0.2）、MLR2（0.2～0.5）、MLR3（＞0.5）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计分析。应用Spearman相关分析研究淋巴结转移个数、转移率与检出淋巴结总数之间是否具有相关性；应用Kaplan-Meier法计算5年生存率；单因素分析采用Log-rank检验进法；应用Cox比例风险回归模型确立T4a期胃癌的独立预后因素。绘制ROC曲线，比较淋巴结转移率与转移个数在预测T4a期胃癌患者术后5年生存率的准确性。P＜0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

影响T4a胃癌患者术后生存的临床资料及5年生存率总结见表1。

2.2 Spearman相关分析结果

Spearman分析显示：淋巴结转移个数与检出淋巴结总数间的相关系数r=0.264（P＜0.05），两者显著相关。淋巴结转移率与检出淋巴结总数间的相关系数为r=0.017（P＞0.05）（图1、图2）。

2.3 影响胃癌患者预后的因素

单因素分析：单因素分析表明，影响T4a胃癌患者预后的因素包括：肿瘤分化程度、脉管侵犯、淋巴结分期及淋巴结转移率分期。

多因素分析：在影响预后的4个因素中，发现“淋巴结转移率分期”是影响T4a期胃癌患者预后的独立因素，其危险度为2.350。见表2。

2.4 ROC曲线分析结果

以T4a期胃癌患者术后5年死亡与否为判断标准，对215例患者绘制ROC曲线。MLR分期ROC曲线下面积为0.716（95%CI：0.649～0.783），pN分期ROC曲线下面积为0.676（95%CI：0.604～0.747），两者差异无统计学意义（P=0.192）（图3）。

3 讨论

本研究以T4a期胃癌患者为研究对象，是因为随着肿瘤浸润程度的加深，淋巴结转移数亦增加，对于T1～T3期胃癌患者，清扫淋巴结数目在15枚以上，能够进行准确的分期；但对于T4期胃癌患者，要求下限15枚，我们认为仍会造成分期不足。本研究平均检出淋巴结数目为28.29个，发现当检出淋巴结数目在29个以上，淋巴结转移个数与检出淋巴结总数不具有相关性，认为可以达到准确分期。沈凯等[9]研究发现，淋巴结清扫数目≥30个胃体癌患者与15～29个患者的预后相比差异无统计学意义。而凌佳倩等[10]研究发现存在差异，并建议淋巴结清扫数目应至少达到20枚，以保证胃癌淋巴结清扫术的质量，改善患者预后。尽管尚无普遍接受的用于胃癌精确分期所需的最小淋巴结数目，但对于T4a期患者，以要求送检至少15枚淋巴结，我们认为存在分期不足，故对于送检数目不足的情况，可以考虑选择淋巴结转移率进行淋巴结分期。

表 1 胃癌患者临床病理参数及术后5年生存率

图1 淋巴结转移个数与检出总数的相关性

图2 淋巴结转移率与检出总数的相关性

表2 Cox模型筛选的危险因素及参数估计

图3 MLR分期及pN分期的ROC对比曲线

目前关于淋巴结转移率分期的不同的研究中，因各研究对象的内部构成的不同，造成选用的分期截点不尽相同，如：（0，0.15，0.40）[5]、（0，0.20，0.50）[8]、（ 0，0.10，0.25）[11]等，尚无一个合理统一的标准。本研究参照Kutlu等[8]研究中应用的（0，0.2，0.5），因为该研究纳入了9 357例的患者，是一个相对合理、准确、可以参考选用的分期截点。由于缺少一个合理的分期标准，也限制了不同研究间的对比及其应用，因此确定一个合理的MLR截点，也是扩大其应用的关键。

本研究发现在T4a期胃癌患者中，MLR分期是独立的预后因素，MLR分期HR为2.350大于pN分期HR 1.635。Bouliaris等[12]回顾性分析110例接受D1淋巴结切除加胃左动脉淋巴结清扫的胃癌患者，发现淋巴结分期和淋巴结转移率分期都是重要的预后因素，但是在pN分期的N1和N2期分层分析中，存在不同的MLR分期，其生存存在差异，他们认为MLR分期不受淋巴结清扫总数影响，可以作为行常规淋巴结清扫术胃癌的分期工具。

淋巴结转移率分期不受检出淋巴结总数的影响，是独立的预后因素，在预测5年死亡与否的效用与pN分期相当，是一个相对稳定的评估方式，并且也应用在其他肿瘤研究中，如乳腺癌[13]、结直肠癌[14]，胰腺癌[15]等。因此可以把淋巴结转移率分期作为评估预后重要参考工具之一。