先兆子痫患者妊娠期及产后血清S100β和NSE水平观察
2018-11-22张国梅
王 璐 张 慧 杨 艳 张国梅
郑州大学附属郑州中心医院(450000)
先兆子痫是一种常见妊娠期并发症是导致孕产妇及围产儿死亡的主要病因之一[1]。研究发现，先兆子痫将增加孕产妇日后心脑血管疾病发生风险，且再次妊娠时子痫前期或子痫的发生率增高[2]。有研究证据表明，先兆子痫患者在妊娠期乃至产后数年内多具有不同程度的脑损伤，部分患者出现后部可逆性脑病综合征(PRES)[3]。先兆子痫患者的脑神经损害多缺乏特异性临床症状，其近期和远期神经结局难以预测。已有研究表明，S100β蛋白(S100β)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)对脑损伤评估及预后评价均具有较高的特异性，甚至可作为临床脑损伤及未来心脑血管事件的潜在预测因子，且与不良妊娠结局密切相关[4]，检测血清S100β和NSE水平变化对先兆子痫孕产妇近、远期神经结局的评估具有重要意义。本研究对先兆子痫与正常妊娠妇女孕期和产后1年时的血清S100β和NSE水平变化进行分析。
1 资料与方法
1.1 研究对象收集
回顾性收集2015年1月—2017年1月在本院产科建档且分娩的先兆子痫孕妇临床资料70例作为观察组。纳入标准：①既往无慢性高血压病史，孕20周后首次发现高血压(≥140mmHg/90mmHg，连续测定2次，间隔时间≥6h)，且伴有尿蛋白≥0.3g/24h或随机尿蛋白定性≥(+)，伴或不伴头痛、上腹不适等症状；②入组时间年龄20～50岁；③单胎妊娠；④住院分娩且具有完整的随访资料。排除标准：①合并严重肝肾功能障碍、传染性慢性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病者；②妊娠前具有高血压、糖尿病史者；③既往先兆子痫、子痫前期或子痫病史者；④其他妊娠期合并症者。按照入组孕周±2周进行匹配，选择同期正常妊娠孕妇70例作为对照组，均为单胎妊娠，不合并糖尿病、高血压、肾炎等合并症或并发症。研究遵循医学伦理学相关制度，参与本次研究的孕产妇及其家属均自愿签署知情同意书。
1.2 临床资料整理
查阅病历资料收集研究对象的一般资料，包括妊娠年龄、既往生殖史、吸烟史、入院孕周、妊娠相关并发症、分娩孕周、妊娠结局等；身高、体重计算体质指数(BMI)；测定收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)，连续测定3次取平均值，产后随访1年时复测。
1.3 血液标本采集
研究对象均分别于妊娠早、中、晚、产后7d及12个月采集血液标本。妊娠晚期采样时间观察组为(35.3±0. 5)周，对照组为(36. 9±0.4)周。取空腹静脉血5m离心取血清置于-20℃冰箱中待测，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清S100β和NSE水平(美国BioTek公司试剂盒)，检验人员严格按说明书操作。
1.4 统计学分析
2 结果
2.1 两组基线资料比较
观察组3例失访，对照组6例失访，最终观察组和对照组分别有67例、64例完成随访。最终入组病例中，两组的年龄、吸烟率比较无差异(P>0.05)；观察组入组时BMI、SBP、DBP、MAP高于对照组(P<0.05)，分娩孕周较对照组提前，初产妇率、尿蛋白率、抗高血压药物使用率、剖宫产率、胎儿窘迫及早产率高于对照组(P<0.05；两组胎儿宫内发育迟缓(IUGR)、新生儿窒息率无明显差异(P>0.05)；产后1年观察组的BMI、SBP、DBP、MAP明显降低，但仍高于对照组(P<0.05)。观察组11例存在神经症状或体征，血压≥160mmHg/110mmHg，具有头痛症状；3例伴视觉障碍，1例伴眩晕，1例伴癫痫发作，1例伴幻觉，其中8例发生于孕28～37周，3例发生于产后(1例产后3d、1例产后4d、1例剖宫产后5d)。见表1。
表1 两组基线资料比较
(接下表)
(接上表)
项目 观察组(n=67)对照组(n=64)t/χ2P围产期 神经症状或体征[例(%)]11(16.42)0(0.00)11.4710.001 分娩孕周(x±s)38.12±1.0339.32±1.126.3870.000 剖宫产[例(%)]41(61.19)14(21.88)50.7760.000 新生儿出生体重(kg,x±s)3.02±0.643.59±0.515.6210.000 IUGR[例(%)]4(5.97)1(1.56)1.7320.188 胎儿窘迫[例(%)]12(17.91)4(6.25)4.1510.042 新生儿窒息[例(%)]4(5.97)1(1.56)1.7320.188 早产[例(%)]9(13.43)1(1.56)5.4380.020 产后1年(x±s) BMI(kg/m2)27.53±4.1223.21±2.057.5430.000 SBP(mmHg )116.86±8.14106.43±6.328.1650.000 DBP(mmHg)75.32±8.0268.89±6.175.1260.000 MAP(mmHg)90.34±8.1181.85±5.796.8680.000
2.2 两组妊娠期及产后血清NSE、S100β水平比较
对照组血清NSE、S100β水平基本保持平稳；观察组妊娠早期最高，此后呈逐渐降低。观察组妊娠期及产后各个时间点的血清NSE、S100β水平均高于对照组(P<0.05)。见表2。
2.3 神经症状先兆子痫与血清NSE、S100β水平分析
伴有神经症状患者妊娠期及产后血清NSE、S100β水平均高于无神经症状者(P<0.05)。见表3。
表2 两组不同时期血清NSE、S100β水平比较
表3 不同时期有无神经症状先兆子痫者血清NSE、S100β水平比较
3 讨论
先兆子痫或早发子痫多在妊娠20周后发病，发病原因和机制目前尚不明确，对母儿的临床预后亦难以判断。先兆子痫对妊娠结局的影响研究较多，但缺乏产后随访尤其是对母亲的随访观察。部分研究认为，先兆子痫产妇的症状可随着胎儿娩出而逐渐消失[5]。但近年有研究发现，先兆子痫孕产妇普遍存在脑灌注压及脑血流量改变等病理变化，其在妊娠后数月乃至数年后发生PRES或认知功能损害的风险将明显增加[6]。国外长期随访研究显示，部分先兆子痫患者在产后仍存在脑白质病变或脑萎缩、认知功能障碍等[7-8]。因此，研究先兆子痫孕产妇在妊娠期间及产后是否存在潜在脑神经系统反应具有重要意义。NSE和S100β是当前临床公认的脑神经系统损伤外周生物标志物，已有诸多研究证实其与脑神经损伤发生、发展及预后密切相关，但较少涉及先兆子痫妇女的研究。
本研究中，观察组的BMI、SBP、DBP和MAP均高于对照组，使用抗高血压药物经过产后1年控制后虽有明显下降，但仍高于对照组，且剖宫产、早产、胎儿窘迫等发生发生率高于对照组，证实先兆子痫将增加不良妊娠结局发生风险，这与张丽红等[9]报道一致。但两组在IUGR、新生儿窒息方面无明显差异，均无死胎死产病例，考虑与产前检查的普及、严格的孕期管理和及时处理有关。
NSE特异性存在于神经元与神经内分泌细胞之中，大量动物及临床研究证实其与小细胞肺癌、甲状腺髓质癌、神经母细胞瘤、缺氧缺血性脑病的病情及预后密切相关[10]。González-Quevedo等[11]研究显示，NSE可作为一种潜在预测因子而预测无症状高血压患者的亚临床脑损伤及远期脑血管事件。已有研究发现，先兆子痫或子痫前期孕妇胎盘、新生儿血清中NSE水平明显升高，但并未涉及母体血液NSE水平变化[12-13]。本研究中，子痫前期患者妊娠期间血清NSE水平基本维持稳定，产后7d有明显下降，产后1年较产后7d变化不明显，且无论是妊娠期还是产后，观察组的血清NSE水平均显著高于对照组，尤其是产后差异尤为显著。考虑为先兆子痫时由于血脑屏障受损而导致NSE释放进入外周血，并可导致神经元损害。研究还发现，对照组随着孕周延长NSE水平存在不同程度的降低，推测可能是由于妊娠早期黄体分泌较为活跃，导致部分孕妇在妊娠早期血清NSE水平相对中、晚期更高。
S100β是一种小分子酸性蛋白，对不同程度的颅脑损伤病情评估及预后判断均具有重要价值，是当前临床在轻微脑损伤中预测价值最高的标志物之一。过度表达可产生神经毒性，诱发或加重神经系统炎症损伤，诱导星形胶质细胞和神经元凋亡[14]。Vettorazzi等[15]研究表明，先兆子痫妇女的外周血S100β较健康正常孕妇明显升高，且与严重先兆子痫密切相关。本研究中，观察组妊娠期血清S100β水平显著高于对照组，可能是由于先兆子痫患者存在脑血流力学改变及血脑屏障受损，导致S100β渗漏进入母体的血液循环。随访观察组产后血清S100β水平仍显著高于对照组，这与产后发生子痫前期或子痫的事实相符，也侧面证实先兆子痫产后脑神经损害仍持续存在。Bergman等[16]研究表明，先兆子痫患者的外周血S100β、NSE表达较健康正常孕妇明显升高，且S100β高表达与孕妇的视觉障碍等神经症状密切相关，这与本研究结论相符。但本研究中仅11例患者出现神经症状，虽然其S100β、NSE水平明显高于无神经症状者，但病例数较少，难以体现S100β、NSE与神经症状的关系。同时，在无神经症状患者中，其外周血S100β、NSE仍高于对照组，推测这部分患者中可能存在潜在脑神经损伤但并无明显症状，具体还有待进一步大样本研究及影像学观察。
综上所述，先兆子痫患者妊娠期血清S100β和NSE水平较健康妊娠孕妇明显升高，且产后1年仍处于较高水平，推测先兆子痫妇女即便在产后1年仍可能存在持续脑神经损害。密切观察先兆子痫妇女妊娠期及产后血清S100β和NSE水平变化，对及时发现或预测脑神经损害乃至远期心脑血管疾病均具有重要意义。但由于本研究样本较少，且未结合影像学观察研究，还有待进一步观察、分析血清S100β和NSE与先兆子痫及其所致脑神经损伤程度与转归之间的可能性关系。
