六例先天性神经梅毒患儿的临床特征及治疗分析

陈亚玲，胡志亮，陈伟，池云，成骢，魏洪霞

先天性梅毒又称胎传梅毒，由宫内或产时感染梅毒所致，常在婴幼儿时发病，常见临床表现包括皮肤黏膜损伤、骨骼损伤（骨炎、骨膜炎、骨软骨炎）、肝炎、肝脾大、溶血性贫血等［1］。神经梅毒由梅毒螺旋体侵入中枢神经系统所致，多发生于梅毒二期或三期，部分发生于梅毒一期，可导致脑脊液白细胞计数和蛋白含量异常［2-3］，多表现为脑膜炎、闭塞性脑血管综合征及精神症状等，但部分神经梅毒患者无神经系统症状［4-7］。本研究回顾性分析了6例先天性神经梅毒患儿的临床特征及治疗，旨在为提高临床对先天性神经梅毒的认识提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007年3月—2016年5月南京中医药大学附属南京医院感染科收治的先天性神经梅毒患儿6例，均行腰椎穿刺并发现脑脊液异常，均为足月儿，无窒息、低出生体质量史，其中男3例，女3例；发病时间8 d～19个月（1～3个月患儿3例，4～6个月患儿2例，7～19个月患儿1例）；1例患儿遭遗弃、母亲病史不详，余5例患儿母亲血快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）（3例血RPR滴度为1∶32，2例血RPR滴度为1∶64）、血梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA）均为阳性，孕期均未行驱梅治疗；排除脑脊液资料不完整者。

1.2 诊断标准 （1）先天性梅毒诊断标准［4］：血TPPA阳性且患儿出生时血RPR滴度≥母亲血RPR滴度4倍，或患儿血RPR滴度＜母亲血RPR滴度4倍但随访过程中血RPR滴度升高，伴有皮疹、肝损伤等梅毒相关临床症状。（2）神经梅毒诊断标准：脑脊液TPPA阳性。

1.3 方法 回顾性分析6例患儿临床表现、实验室检查、影像学表现、治疗及临床转归，其中实验室检查包括血常规、肝肾功能、血梅毒抗体、脑脊液常规检查、脑脊液梅毒抗体。

2 结果

2.1 临床表现 6例患儿中4例出现皮疹，主要分布于头面、颈部、躯干、臀部，多为圆形皮疹，伴或不伴脱皮；无一例患儿出现发热、抽搐、黄疸、肺炎、败血症、颅内出血、消化道出血。

2.2 实验室检查指标 6例患儿脑脊液TPPA均为阳性，脑脊液白细胞计数异常1例，脑脊液蛋白含量（+）2例，脑脊液RPR阳性2例，详见表1；轻中度肝功能异常5例，胆红素指标临界异常3例，贫血（血红蛋白＜110 g/L）3例。

表1 6例先天性神经梅毒患儿血RPR滴度及脑脊液常规检查、梅毒抗体检测结果Table 1 The RPR titer of blood ，results of the cerebrospinal fluid and anti-syphilis in 6 children with congenital neurosyphilis

2.3 影像学表现 6例患儿中3例经骨X线检查发现四肢长骨异常，1例经颅脑CT检查发现脑白质密度减低。

2.4 治疗及临床转归 4例患儿给予水剂青霉素G 5万U/kg静脉滴注，2～3次/d，连续治疗10～14 d；治疗后3～6个月复查血RPR滴度均明显下降，其中1例患儿在治疗后第3个月血及脑脊液RPR、TPPA均转阴，3例患儿分别于治疗后第3、6、15个月复查脑脊液RPR、TPPA均转阴，脑脊液常规检查结果正常。1例患儿因水剂青霉素G皮试阳性而使用红霉素静脉滴注30 d；治疗3个月后复查血RPR滴度由治疗前的1∶64升高至1∶128，但未复查脑脊液，继续给予红霉素静脉滴注30 d，后失访。1例患儿因水剂青霉素G皮试阳性且对红霉素过敏而使用头孢曲松静脉滴注21 d，治疗后第6个月复查脑脊液RPR、TPPA均转阴，脑脊液常规检查结果正常，血RPR滴度下降，治疗后第24个月复查血RPR为阴性，血TPPA为阳性。

3 讨论

3.1 临床表现 神经梅毒指梅毒螺旋体侵犯神经系统而引起的以脑膜、大脑、脑血管及脊髓等损伤为主的临床综合征，多见于成人。先天性神经梅毒在临床上较少见，且部分先天性神经梅毒患儿仅表现为脑膜炎［8］或无神经系统症状，不易被识别发现，早期诊断存在一定困难。研究表明，先天性梅毒所致中枢神经系统症状在新生儿期较罕见，多于出生后3～6个月出现神经系统受累症状［9］；本组6例患儿中5例于出生后6个月内发病。值得注意的是，本组6例患儿中4例出现皮疹，无一例患儿出现发热、抽搐、黄疸、肺炎、败血症、颅内出血、消化道出血，即无以单纯神经梅毒为首发表现者，多由于伴随不同程度的其他脏器损伤或发现母亲存在梅毒感染而发现。

3.2 诊断 目前，先天性梅毒的诊断标准较明确，但由于部分神经梅毒患者无神经系统症状而需依靠脑脊液检查结果协助诊断，因此神经梅毒的诊断标准仍存在一定争议。目前，神经梅毒患者脑脊液观察指标主要包括以下3项：（1）脑脊液白细胞计数异常：我国与美国梅毒诊疗指南均建议脑脊液白细胞计数≥5×106/L诊断为神经梅毒［4，10］，但欧洲梅毒诊疗指南则指出神经梅毒患者脑脊液单核细胞计数可能是正常的［11］。本组6例患儿中2例脑脊液白细胞计数＜5×106/L，提示先天性神经梅毒患儿脑脊液白细胞计数可能正常。（2）脑脊液蛋白含量升高：一般情况下，脑脊液蛋白含量＞450 mg/L则提示异常，但我国梅毒诊疗指南建议脑脊液蛋白含量＞500 mg/L诊断为神经梅毒［4］；美国梅毒诊疗指南仅提示脑脊液蛋白含量异常诊断为神经梅毒，但未给出具体标准［10］；欧洲梅毒诊疗指南则指出神经梅毒患者脑脊液蛋白含量可能是正常的［12］。本组6例患儿中脑脊液蛋白含量（+）2例，其中1例患儿脑脊液蛋白含量＜500 mg/L，1例患儿脑脊液蛋白含量＞500 mg/L，提示先天性神经梅毒患儿脑脊液蛋白含量可能正常。（3）脑脊液免疫学检查结果异常：性病研究实验室（VDRL）试验对神经梅毒的特异度高，因此梅毒相关诊疗指南均推荐VDRL试验阳性作为神经梅毒的诊断依据，但该试验灵敏度较低、试剂需要临时配制、相关仪器价格昂贵［4，10-11］，故而推广度不高。我国梅毒诊疗指南次选TPPA和RPR替代VDRL［4］。有研究认为，TPPA所测IgG抗体属于小分子量抗体，易透过血-脑脊液屏障而进入脑脊液，因此其不可单独作为神经梅毒的确诊依据，但TPPA阴性可排除神经梅毒［12-13］。CASTRO等［14］研究认为，脑脊液TPPA诊断神经梅毒的灵敏度为100%，诊断价值较高；郑东等［15］研究认为，脑脊液TPPA可取代VDRL作为神经梅毒的确诊依据。RPR通过在VDRL心磷脂-卵磷脂-胆固醇复合抗原中加入碳颗粒而检测梅毒螺旋体，与VDRL在梅毒血清学诊断中具有相似的灵敏度和特异度，但脑脊液RPR能否取代VDRL诊断神经梅毒仍有一定争议。本组6例患儿2例脑脊液TPPA为弱阳性，4例脑脊液TPPA为阳性，2例脑脊液RPR为阳性，1例脑脊液RPR为阳性并伴有脑脊液白细胞计数、蛋白含量异常，因此笔者推测脑脊液TPPA阳性对确诊神经梅毒具有较高的应用价值，脑脊液RPR阴性不能排除神经梅毒。此外，还有聚合酶链反应（PCR）检测脑脊液梅毒螺旋体的临床报道［16］，但其灵敏度和特异度均较低，而脑脊液荧光密度螺旋体抗体吸收试验（FTA-ABS）虽经我国和美国梅毒诊疗指南推荐作为首选方法之一，但该试验特异度较低、操作复杂、成本高昂，因此不适合推广应用。

3.3 影像学表现 高俊华等［17］研究发现，成年神经梅毒患者颅脑磁共振成像（MRI）检查结果可表现为正常、梗死灶、皮质异常信号、脑膜增强、脑萎缩、脑积水、缺血灶、颅内结节样强化灶伴周围水肿等。何青等［5］研究发现，先天性梅毒患儿会出现脑积水表现，但未明确神经梅毒的诊断。本组6例患儿有1例经颅脑CT检查发现脑白质密度减低，提示先天性神经梅毒有可能侵犯脑白质。

3.4 治疗及临床转归 水剂青霉素G能有效杀灭梅毒螺旋体且易透过血-脑脊液屏障，因此指南推荐治疗神经梅毒首选水剂青霉素G静脉滴注或普鲁卡因青霉素G肌肉注射，疗程均为10～14 d［4］。本组6例患儿中4例采用水剂青霉素G治疗，症状改善，预后良好。有研究表明，头孢曲松可较好地透过血-脑脊液屏障，其与水剂青霉素G治疗早期神经梅毒的疗效间无差异［18］；但程寄吾等［19］研究发现，水剂青霉素G治疗先天性梅毒在血RPR滴度下降幅度方面效果优于头孢曲松。本组6例患儿中1例因水剂青霉素G皮试阳性且对红霉素过敏而使用头孢曲松并取得较好的临床疗效，但由于是个例，因此头孢曲松治疗先天性神经梅毒的疗效仍需扩大样本量进行随机对照试验以进一步评估。有研究表明，口服红霉素治疗一期和二期梅毒的临床治愈率低于头孢曲松，而药物不良反应率高于头孢曲松，因此不建议采用红霉素治疗梅毒［20］。本组6例患儿中1例因水剂青霉素G皮试阳性而使用红霉素，结果血RPR滴度不降反升，提示红霉素治疗先天性神经梅毒的疗效较差，分析其原因可能是与红霉素透过血-脑脊液屏障能力较差有关。

综上所述，先天性神经梅毒在临床上较少见，多于出生后6个月内发病，常无神经系统症状，脑脊液TPPA阳性对先天性神经梅毒的诊断价值较高，其治疗首选水剂青霉素G或头孢曲松，不建议使用红霉素。需要指出的是，婴幼儿由于配合度较差等原因而造成腰椎穿刺较困难，但基于先天性神经梅毒的治疗连续性，进行腰椎穿刺检查仍是必要的，脑脊液检查结果有利于指导临床制定正确、合理的治疗方案及准确评估预后等，降低非必要治疗成本。