利伐沙班与华法林治疗高龄（≥80岁）非瓣膜性心房颤动患者临床疗效的对比研究

陈丽，宫玉霞，张秀林

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床常见的心律失常类型，可影响心房收缩功能，增加卒中发生风险，降低患者生活质量，且其发病率随年龄增长而升高，其中＞75岁人群AF发病率高达10%［1］。抗凝治疗是目前改善AF患者预后的有效手段，华法林是经典抗凝药物，可有效降低AF患者血栓栓塞发生风险；但采用华法林治疗期间需及时监测国际标准化比值（INR），且其与很多食物和药物同时服用会发生相互作用，故在临床应用受限［2］。国外有研究表明，利伐沙班、达比加群、依度沙班等新型口服抗凝药（NOACs）可有效预防非瓣膜性AF患者发生脑卒中［3-4］。但目前有关NOACs治疗高龄（≥80岁）AF患者的有效性和安全性的研究报道较少。本研究旨在比较华法林与利伐沙班治疗高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除与剔除标准 纳入标准：（1）年龄≥80岁，性别不限；（2）CHA2DS2-VASc评分≥2分；（3）无抗凝治疗禁忌证；（4）HAS-BLED评分＜3分；（5）入组前糖尿病、高血压、高脂血症等基础疾病控制良好。排除标准：（1）入组前3个月内有脑卒中病史、手术和严重创伤史者；（2）入组前使用过抗血小板药物和非甾体类抗炎药治疗者；（3）有长期酗酒史者；（4）有深静脉血栓、肺栓塞、风湿性心脏病病史者；（5）合并血液系统疾病、恶性肿瘤者；（6）入组前1年内有消化道出血史者；（7）对本研究所用药物过敏者。剔除标准：（1）治疗依从性差者；（2）失访者。

1.2 一般资料 选取2015年3月—2017年3月大连市第三人民医院收治的高龄非瓣膜性AF患者86例，均符合《2014年美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）、美国心律学会（HRS）心房颤动患者管理指南》［5］中的非瓣膜性AF诊断标准。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组43例。两组患者性别、年龄、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分及AF类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经大连市第三人民医院伦理委员会审核批准，所有患者知情并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 两组患者入院后均给予常规治疗，包括胺碘酮、洋地黄类药物、β-受体阻滞剂、普罗帕酮、稳心颗粒、索他洛尔等药物，以控制心室率、快速复律及维持窦性心律。在常规治疗基础上，对照组患者给予华法林钠片（芬兰奥立安集团生产，注册证号H20171095，生产批号：1734727、1766704）治疗，初始剂量为2.5 mg/d，口服；治疗3、6、9 d后均复查凝血功能指标，并根据INR及时调整华法林用量，使INR维持在2.0～2.5。在常规治疗基础上，观察组患者给予利伐沙班片（德国拜耳公司生产，注册证号H20140132，生产批号：BXHE31、BHXCU71）治疗，10 mg/次，1次/d，口服；治疗第3天清晨口服利伐沙班前检测凝血功能，如凝血酶原时间（PT）超过参考范围上限值2倍以上则提示患者出血风险明显升高，应停止使用利伐沙班；需要注意的是内生肌酐清除率（CCR）＜15 ml/min者不建议使用利伐沙班。两组患者均连续治疗12个月。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 观察指标 （1）比较两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月凝血功能指标（主要为PT和D-二聚体）和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP），采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测PT、D-二聚体及NT-proBNP，试剂盒均购自希森美康医用电子（上海）有限公司，均严格按照试剂盒说明书进行检测；（2）比较两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月简易智能精神状态检查量表（MMSE）［6］评分和日常生活能力量表（ADL）［7］评分，MMSE评分越高提示患者认知功能越好，ADL评分越高提示患者日常生活能力越好。（3）观察两组患者治疗期间血栓栓塞事件、出血事件及不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（x ±s）表示，两组比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血功能指标和NT-proBNP 两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月PT、D-二聚体及NT-proBNP比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.2 MMSE评分和ADL评分 两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月MMSE评分和ADL评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.3 血栓栓塞事件 治疗期间，对照组患者血栓栓塞事件发生率为20.9%，观察组为9.3%；两组患者治疗期间血栓栓塞事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.266，P＞0.05，见表4）。

表2 两组患者治疗前后凝血功能指标和NT-proBNP比较（x±s）Table 2 Comparison of index of coagulation function and NT-proBNP between the two groups before and after treatment

2.4 出血事件 治疗期间，对照组患者发生出血性脑卒中1例，消化道出血5例，其他部位出血6例，出血事件发生率为27.9%；观察组患者发生消化道出血2例，其他部位出血1例，出血事件发生率为7.0%。观察组患者治疗期间出血事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.54，P＜0.05）。

2.5 不良反应 两组患者治疗期间胃肠道不适、头痛、眩晕、失眠、皮疹发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表5）。

表3 两组患者治疗前后MMSE评分和ADL评分比较（x±s，分）Table 3 Comparison of MMSE score and ADL score between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗期间血栓栓塞事件发生情况〔n（%）〕Table 4 Incidences of thromboembolism events in the two groups during treatment

表5 两组患者治疗期间不良反应发生率比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of incidences of adverse reaction between the two groups during treatment

3 讨论

《2014年AHA/ACC/HRS心房颤动患者管理指南》［5］指出，未合并风湿性左房室瓣病变及无机械或生物瓣膜置换术、左房室瓣成形术的情况下出现的AF定义为非瓣膜性AF。既往研究表明，瓣膜性AF与非瓣膜性AF血栓形成机制不同，故不同类型AF患者应给予不同的抗凝策略［8］。目前，我国AF患者抗凝治疗现状并不令人满意，仅＜3%的AF患者接受华法林治疗，高龄AF患者由于基础疾病较多、对药物耐受性及服药依从性较差等，故接受正规抗凝治疗者更少，且NOACs的使用率较华法林更低［9］。因此，指导高龄非瓣膜性AF患者行正规抗凝治疗具有重要临床意义。

华法林属于香豆素类抗凝剂，其对血液中存在的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ无抵抗作用，但可抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ在肝脏合成，进而发挥抗血栓形成等作用，但其稳定性较差，且与很多食物和药物同时服用会发生相互影响［2］。利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子Ⅹa的NOACs，可中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，从而抑制凝血酶产生，具有稳定的、可预测的抗凝作用，且与食物和药物相互作用较少。本研究旨在比较华法林与利伐沙班治疗高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者的临床疗效。

PT是临床抗凝治疗的重要监测指标，可反映血浆中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性。D-二聚体可反映机体纤维蛋白溶解能力。本研究结果显示，两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月PT和D-二聚体间无差异，提示利伐沙班对高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者凝血功能的影响与华法林相似。NT-proBNP是评估心功能的客观标志物，AF患者心室容量改变、心房压力增大，导致NT-proBNP大量合成、释放；另外，AF患者心房肌细胞易发生纤维化，促进心肌细胞释放NT-proBNP，间接引发血栓栓塞，故监测NT-proBNP水平有利于筛查血栓。本研究结果显示，两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月NT-proBNP水平间无差异，提示利伐沙班对高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者NT-proBNP的影响与华法林相似。

既往研究表明，与窦性心律相比，老年AF患者总体认知功能下降［10］。AF导致心脏搏出量减少，引起大脑血流灌注及海马区血流量减少，进而影响认知功能，尤其是记忆功能［11］。既往研究表明，抗凝治疗可降低AF患者卒中发生风险，改善认知功能，但华法林可能增加脑出血风险［12-13］；此外，老年AF患者合并认知障碍后可能影响抗凝治疗方案的实施，从而增加脑损伤发生率［14］。也有研究表明，抗凝治疗对AF患者认知障碍改善无明显影响［15-16］。本研究结果显示，两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月MMSE评分和ADL评分间无差异，提示利伐沙班对高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者认知功能、日常生活能力的影响与华法林相似。本研究结果还显示，两组患者治疗期间血栓栓塞事件、不良反应发生率间无差异，但观察组患者治疗期间出血事件发生率低于对照组，提示利伐沙班对高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者血栓栓塞事件的预防作用、用药安全性与华法林相似，但利伐沙班可更有效地减少出血事件发生风险。

综上所述，利伐沙班对高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者凝血功能、NT-proBNP、认知功能、日常生活能力的影响及对血栓栓塞事件的预防作用、用药安全性与华法林相似，但利伐沙班可更有效地减少出血事件发生风险。此外，与华法林相比，利伐沙班经济成本较高且无出血解毒剂，故临床医生应根据患者具体情况合理选择抗凝药物。