白藜芦醇片剂的设计与工艺

郝喜君 石迁 徐维乐

摘 要：白藜芦醇性质不稳定，迅速代谢，口服白藜芦醇的生物利用度几乎为零，普通制剂难以通过口服给药途径在体内发挥良好的生物活性，所以寻找新型的白藜芦醇的辅料增加白藜芦醇的口服利用率以及吸收率。

关键词：白藜芦醇；片剂；处方设计

一、白藜芦醇设计背景

1.药理作用、临床应用

药理作用：白藜芦醇（化学名为芪三酚）是含有芪类结构的非黄酮多酚类化合物，是植物在受到应激时自身合成的一种抗毒素。白藜芦醇主要有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、抗自由基、保护肝脏、保护心血管和抗心肌缺血等功能。

临床应用：美国已把白藜芦醇作为膳食补充剂，日本已将从植物提取的白藜芦醇作为食品添加剂，中国已将含白藜芦醇的植物提取物制成降脂美容的天然保健食品。

2.药物基本性质

白藜芦醇化学名为芪三酚（3，4，5-三羟基二苯乙烯），为白色针状结晶，分子式为C14H12O3，分子量为288.25，在植物体内有顺、反白藜芦醇两种结构，其中以反式结构为主，并且性4H12O3，分子量为288.25，在植物体内有顺、反白藜芦醇两种结构，其中以反式结构为主，并且性质稳定；白藜芦醇难溶于水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂中，在避光和中性p H条件下稳定性较好。

相关研究表明，白藜芦醇性质不稳定，迅速代谢，口服白藜芦醇的生物利用度几乎为零，普通制剂难以通过口服给药途径在体内发挥良好的生物活性

二、白藜芦醇片剂制剂设计

1.药物剂型的设计与依据

相关研究表明，白藜芦醇水溶性差、性质不稳定，迅速代谢，口服白藜芦醇的生物利用度几乎为零，普通制剂难以通过口服给药途径在体内发挥良好的生物活性。为使其更便于服用和携带，预期设计成片剂。故采用现代药剂学技术设计合理的口服传输系统，改善白藜芦醇的水溶性从而提高其生物利用度具有非常重要的临床意义。

2.处方工艺设计

2.1处方设计

2.1.2 处方筛选

相关文献记载，当条件为PH=7，羧甲基壳聚糖浓度和投药比可以确定为3.5%和1：1，固化剂用量结合单因素试验结果确定为1mL，因此最终确定的处方为羧甲基壳聚糖浓度3.5%，投药量1：1，此时白藜芦醇的稳定性和水溶性最大，较适宜做片剂。

羧甲基壳聚糖具有良好的水溶性、促渗透性和生物相容性，作为载体能够有效提高药物的生物利用度为提高白藜芦醇的稳定性，改善其水溶性，添加羧甲基壳聚糖以提高稳定性和水溶性。

2.1.3 处方优化

从总体上看，片剂是由两大类物质构成的，一类是发挥治疗作用的药物（即主药），另一类是没有生理活性的一些物质，它们所起的作用主要包括：填充作用、粘合作用、崩解作用和润滑作用，有时，还起到着色作用、矫味作用以及美观作用等，在药剂学中，通常将这些物质总称为辅料（Excipients 或Adjuvants）。根据它们所起作用的不同，常将辅料分成四大类。因此除了羧甲基壳聚糖之外还需要以下辅料。

聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone）简称PVP，是一种非离子型高分子化合物，是N-乙烯基酰胺类聚合物中最具特色，且被研究得最深、广泛的精细化学品品种。已发展成为非离子、阳离子、阴离子3大类，工业级、医药级、食品级3种规格，相对分子质量从数千至一百万以上的均聚物、共聚物和交联聚合物系列产品，并以其优异独特的性能获得广泛应用。PVP作为一种合成水溶性高分子化合物，具有水溶性高分子化合物的一般性质，胶体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚作用，但其最具特色，因而受到人们重视的是其优异的溶解性能及生理相容性。

药用二氧化硅是用作药品制剂的一种新型辅料，是一种高纯度、流动性很好的白色粉末。在片剂制作过程中是极好的流动促进剂，可以极大地改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时限缩短，从而提高药物溶出速度。

3.质量检查

⑴外观性状 应完整光洁、色泽均匀、无杂斑、无异物

⑵片重差异 应符合药典规定。具体检查方法：取 20片，精密称定每片的片重并求得平均片 重，然后以每片片重与平均片重比较，超出差异限度的药片不得多于 2片，并不得有一片超 出限度 1倍。

平均片重 0.30克以下，重量差异限度 +-7.5%；平均片重 0.30克及以上，重量差异限度 +-5%

⑶脆碎度 用 Roche 脆碎度测定仪，通常脆碎度<1%为合格。

⑷崩解时限 凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查。方法：中国药典采用升降式崩解仪。除另有规定外，取 6片，启动崩解仪进行检查，各片均 应在 15分钟内全部崩解，如有一片不完全，应另取 6片重复，均应符合规定。

⑸溶出度或释放度 溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂

溶出度：是指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的介质中溶出的速度和程度。凡检查溶出 度或释放度的制剂，不在进行崩解时限的检查。药物的溶出度可以反应药物在体内吸收的情 况，药物体外溶出与体内吸收具有相关性。

⑹含量均匀度

含量均匀度：是指小剂量或单剂量固体制剂、半固体制剂和液体制剂的每片（个）含量符合 标示量的程度。

4. 稳定性研究

取药品溶于乙醇，过滤后除去不溶物质进行紫外研究，同时进行相应的加速試验，试验完成后测紫外看是否发生降解，发生不稳定的情况。

加速试验包括以下几条

1.高温试验

供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

2.高湿度试验

供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，根据不同相对湿度的要求，选择NaCl饱和溶液（15.5～60℃，相对湿度75%±1%）或KNO3饱和溶液（25℃，相对湿度92.5%）。

3.强光照射试验

供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

指导老师：王悦尚

（作者单位：临沂大学）