影响片剂湿法制粒工艺稳定性的常见因素及控制措施

摘要：随着2010版GMP的实施，国家食品药品监督管理局对制药行业的监管力度逐渐加大，对制药企业药品的制造过程的监管越来越严格。文章根据笔者实际生产中的切身体会，从制备湿颗粒、选用筛网、干燥物料等常见控制因素进行了探讨，分析了压片生产过程中可能发生问题的常见影响因素，并提出了相关控制措施，以保证药品生产的质量。

关键词：片剂；湿法制粒工艺；影响因素；控制措施；药品质量 文献标识码：A

中图分类号：TQ460 文章编号：1009-2374（2015）24-0063-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.24.031

片剂是目前品种最多、产量最大、使用最广泛的剂型之一，片剂的制备分为直接压片法和制粒压片法，后者根据生产工艺又分为湿法制粒工艺和干法制粒工艺，而传统的湿法制粒工艺仍然是药品生产中的主流工艺。湿法制粒工艺是在将原辅料加工成药物粉末，再加入黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法，具有生产工艺成熟，颗粒质量好，生产效率高、压缩成型性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。片剂的制造过程一般可分为原辅料处理，称量，制粒，干燥，混合，压片，包衣等过程，行业流传着这样一句话：制粒是龙头，压片是核心，包装是凤尾，可见其中制粒过程在整个片剂生产中起到举足轻重的作用，但如何做好软材，获得颗粒，至今教科书上只有一段含义极深的“握之成团、触之即散”，未曾详述。针对压片时易出现的诸如裂片、粘冲、重量差异大、溶出度不合格等情况，如果在制粒过程中控制好原辅料粉碎、湿颗粒制备、筛网的目数、干燥水分，获得更适宜的颗粒，可能对压片有一定的帮助，减少或避免压片出现上述问题。

1 原辅料的预处理

原辅料在湿法混合制粒生产前，一般均需经过粉碎过筛处理。压片过程中常出现的一些不合格现象，如混合不均匀、裂片、粘冲或溶出度不合格等情况，都与原辅料在预处理时的粉碎细度不够密切相关。若原辅料为鳞片状或针状结晶，出现上述偏差的可能性会更为明显。传统工艺预处理粉碎过筛时的筛网一般选用80目或100目的筛网，但随着设备及原料工艺的进步，传统工艺上选择粉碎过80目筛网的原料现在大部分都能过100目筛网，而粉碎过100目筛网后的细粉出现上述现象几率大为减少，因此原辅料的细度通过100目筛正逐步取代采用80目过筛的工艺。

2 称量

因为每料重量增加或减少都会造成后续其他工艺条件的改变，从而造成颗粒质量的不稳定，可能造成药片裂片、脆碎度超标，崩解迟缓或溶出度降低等一系列问题，所以每次投料量不能够随意调整，若遇特殊情况下因根据工艺验证来确认称量重量。

3 制备颗粒

现在高速湿法混合制粒机是制粒生产中大多采用的设备，这种制粒机相对于传统意义上混合机加整粒机，但实际上很多厂家因为品种处方问题或对于高质量的追求，并未因此而淘汰整粒机，而高速湿法混合制粒机只被当作传统的混合机在使用，而后通过整粒获得更加均匀的颗粒。影响湿颗粒质量的工艺条件主要有黏合剂的温度、用量、加入方法、制粒机的搅拌切碎转速、搅拌切碎时间等众多因素。

3.1 黏合剂的温度

黏合剂的温度是放大生产中最难以控制的指标参数，想要精确掌握每一次加入黏合剂前都控制温度的一致性几乎不可能。因此大部分品种不会将温度作为控制指标，但在实际生产中发现，淀粉浆温度对某些特殊品种确有较大影响，对这些品种而言，温度就需要明确要求，正常情况下温度越低黏合性越大，药片的脆碎度越低；淀粉浆温度越高黏合性越小，药片的溶出度越高。因此，在某些使用淀粉浆做黏合剂的工艺中，应对黏合剂的温度有一定的控制。

3.2 黏合剂的用量

黏合剂的用量对湿颗粒的影响是最明显的，因此其用量也作为重要的控制参数，一般黏合剂用量越大，颗粒密度和硬度越高，但是黏合剂用量往往随着原辅料批次之间的差异也会有轻微的变化，这需要根据不同品种在长期的生产过程中不断积累。对于调整软材松紧度，在合理的范围内，通过增加黏合剂用量的方法优于增加搅拌时间的方法。

3.3 黏合剂的浓度

一般黏合剂浓度越大，黏性越大，与其用量关系密不可分，大部分厂家在通过验证后获得黏合剂浓度时不会选择调整浓度，而是通过调节黏合剂用量来控制软材，通常黏合剂浓度会作为固定值写入工艺规程中，不会用其来调整湿颗粒质量，在此不多加赘述。

3.4 黏合剂的加入方式

使用高速湿法混合制粒机制粒，黏合剂的加入方式一般有两种，一种是停机状态，打开制粒机机盖，将黏合剂直接倒入，这种方法黏合剂不易分散，制粒时易造成局部浓度偏高，颗粒松紧不均，产生的后果是压出的片子崩解或溶出差异较大；另一种是不停机状态，利用黏合剂加料斗，打开加料阀，在搅拌运行过程中加入，这种加料方法可避免局部不均匀的情况，能够使颗粒更均匀，但由于对黏合剂种类要求，设备设计或操作习惯等原因，限制了第二种加浆方式在生产中的使用。

3.5 搅拌转速与切碎转速的选择

制粒时软材的成型性与高速混合制粒机的搅拌与切碎转速的选择直接相关，其对颗粒质量影响较大，更是直接的影响压出的片子的质量。目前，高速湿法混合制粒机的搅拌电机有双速和变频调速两种，其中双速分为低速和高速，变频调速是使用手动调速，但手动调速一定程度上会影响颗粒质量，所以变频调速的高速混合制粒机一般是设定搅拌转速和运行时间，启动自动运行程序，以降低人为差异。对于品种个体来说，实际上变频仍被作为双速使用，但对某些特殊品种而言，运行相同时间，可以通过调高转速来获得适中的软材，从而避免长时间搅拌造成软材过紧。

3.6 搅拌切碎时间的选择

影响软材质量至关重要的一项工艺参数就是搅拌切碎的时间，其参数的设定直接决定制粒工艺的成败，搅拌转速和切碎转速虽然可以变频调速，但是大部分工艺选择定值以减少差异，为了获得更为合适的软材，选择通过调整时间来获得适宜的软材。通常情况下，搅拌切碎时间短，会造成颗粒的密度、硬度、均匀度降低，压片时会出现裂片、均匀度不合格等情况；搅拌切碎时间过长，则造成颗粒的密度、硬度加大，压片时可能出现软材失败，片剂崩解时间延长、溶出度不合格等问题。

4 整粒设备及整粒技巧

目前湿法制粒选择的整粒设备分为多功能整粒机和摇摆式整粒机，多功能整粒机优点是效率高，操作使用方便，缺点是由于人工加料对加料量及加料速度的差异，颗粒的均匀性稍微差一些；摇摆式整粒机的优点是整出的颗粒相对均匀，对于人工加料量及加料速度的差异性相对小一些，缺点是效率较低及使用一次性筛网拆装均较为不便。颗粒大小不匀，易导致差异超限，可控制整粒筛网目数及转速得以改善，通常情况下，若湿颗粒较紧，可以考虑提高转速、选择较大筛网、减少每次加料量，若颗粒较松，可以考虑降低转速、选择较小筛网、增加每次加料量等。此外，在筛网的选择上，往往有不锈钢筛网和尼龙材质的筛网可供选择，根据生产经验及软材性质，黏性软材选择不锈钢筛网较宜，而干性软材则选择尼龙筛网更为适宜，摇摆式颗粒机还可以考虑筛网安装的松紧来调节以获得适宜的颗粒。

5 干燥

干燥效果的直观体现是颗粒水分，颗粒水分作为颗粒质量的一项重要的评价因素，该参数的合理控制与否直接影响压片时片剂的外观、脆碎度等质量指标。一般情况下，压片时出现裂片情况可以考虑是否颗粒水分偏低造成的，而压片时若发生粘冲则需考虑是否因为颗粒水分偏高造成。颗粒水分的控制指标一般通过工艺验证初步确定，但水分往往难以重现，需要收集数据后制定水分控制范围。传统的干燥方式大多采用沸腾干燥，其影响因素包括蒸汽压力、干燥温度、干燥时间、干燥颗粒的重量等工艺参数，颗粒水分的控制多采用快速水分测定仪，一位熟练的操作人员可以经过长期生产实践，将每一次干燥的物料水分控制在理想的范围内，这样能够有效的提高生产效率，其能够较好的控制水分除了长期的经验以外，最核心的数据来源与干燥时间和干燥的物料温度。

6 干燥颗粒的整粒

与湿颗粒整粒相同的是影响干颗粒质量的工艺参数一般是整粒筛网目数和转速，为保证压片时生产的顺利进行，获得最适宜的颗粒粒度分布这是最后一次调整的机会，通过选用不同的筛网目数和转速，会对干燥后的颗粒产生明显的影响。一般情况下，颗粒较紧时，选择筛网较小，颗粒较松时，选择筛网较大。但是通常情况下，这不会作为一个成熟工艺的选择，想获得较好的颗粒仍是通过制备软材的工序上多研究改善。

7 混合

影响颗粒质量的混合工艺参数一般是混合物料量、混合机转速和混合时间，混合物料量通过工艺验证确认后为定值，混合机的转速可能因为设备的磨损造成混合机转速的漂移，而影响混合均匀程度，需要生产前的设备点检及设备的周期性确认，为最大程度的保证颗粒的混合均匀程度，获得质量均一的产品，需要通过工艺验证获得混合时间。充分的混合时间是保证润滑剂在干颗粒中的分散程度的有效保障，否则润滑剂会在干颗粒混合过程中形成静电吸附团，从而影响颗粒质量。

8 结语

本文从片剂湿法制粒工艺稳定性几种常见影响因素及其控制措施考虑，对各个步骤在放大生产中易出现的问题做一浅析，对于预防压片生产过程中可能发生的问题，保证药片质量，提高劳动生产率具有十分重要的意义。制药企业在生产中应严格遵守国家政策法规，按批准的处方、工艺组织生产，使生产的药品质量合格稳定，充分保障公众用药的安全有效。

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作者简介：赵宏云（1984-），男，江苏淮安人，江苏天士力帝益药业有限公司药师，研究方向：固体制剂。

（责任编辑：秦逊玉）