迁延性细菌性支气管炎的病例对照分析

李嫦嫦，董琳，夏永强，张海邻，胡晓光，郑仰明

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 儿童呼吸科，浙江 温州 325027）

慢性咳嗽是指病程＞4周，以咳嗽为主要或唯一的临床症状，且胸片未见明显异常[1]。2013年修订的中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南将迁延性细菌性支气管炎（protracted bacterial bronchitis，PBB）归为需要鉴别诊断的特异性咳嗽[2]。PBB是儿童慢性咳嗽的常见病因，可占40%以上[3-5]，造成患儿及其家庭生活质量减低[6]。如果不及时准确治疗，则有进展为慢性化脓性肺疾病甚至支气管扩张症的风险[7-9]。本研究回顾性分析98例慢性咳嗽患儿的临床及实验室资料，总结PBB临床特征及病原学特点，报告如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2014年6月至2016年12月在温州医科大学附属育英儿童医院呼吸科住院的湿性咳嗽＞4周，并行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）细菌培养及细胞学检查的98例患儿的临床及实验室资料，将其中符合PBB诊断标准的归为PBB组（n=50），不符合者归为非PBB组（n=48），包括支气管哮喘18例，上气道咳嗽综合征12例，感染后咳嗽18例。PBB诊断标准[10-11]：①湿性（有痰）咳嗽＞4周；②BALF细菌培养阳性和（或）中性粒细胞升高；③抗菌药物治疗2周以上咳嗽可明显好转。PBB排除标准：①近2周内患儿曾有过发热、呼吸急促、点头样呼吸症状；③重度气道软化；④胸部X线和（或）胸部CT有点状影、斑片状及絮状影等异常；⑤除外其他原因引起的慢性咳嗽，同时排除基础性疾病如免疫缺陷病、神经肌肉发育不良、先天性心脏病等。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 资料收集：收集所有纳入本次研究患儿的临床资料，相关信息均来源于医院病案数据库。资料包括：患儿姓名、性别、年龄、病程、平均住院时间、临床症状、基础疾病；纤维支气管镜检查及BALF的细菌培养和细胞学分类、细菌药敏资料、抗菌药物使用情况；基础免疫功能测定等。

1.2.2 BALF收集：完善术前检查明确无手术禁忌证后，予2%利多卡因咽喉部麻醉后，纤支镜经口或鼻到达患侧肺叶，注入0.9%氯化钠溶液1 mL/kg，负压抽吸，回收率40%以上，具体操作依照《儿科支气管镜术指南》[12]。

1.2.3 细菌培养：将待检标本接种血琼脂平板，置35 ℃孵箱中培养18～24 h。

1.2.4 菌种鉴定及药敏试验：挑选血平板上的可疑菌落进一步分离纯化，用法国生物梅里埃VITEK-2全自动微生物仪及其配套卡片进行菌种鉴定及药敏分析。结果判断参照美国临床实验室标准委员会2010年标准。

1.2.5 随访：PBB患儿出院后随访1年，了解咳嗽、喘息、肺部体征变化及进一步诊疗情况。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS20.0统计软件处理。符合正态分布的计量资料用表示，组间均数比较采用t检验；非正态分布的计量资料，用M（P25，P75）表示，采用非参数检验；率的比较采用卡方检验（理论数T＜1或n＜40，则用Fisher’s检验）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 PBB组中男性比例明显高于女性（P＜0.05），年龄最小5个月，最大14岁，其中小于6个月4例（8.0%），6个月～1岁7例（14.0%），1～3岁18例（36.0%），3～6岁18例（36.0%），大于6岁3例（6.0%），3岁以下占58.0%。2组年龄和性别构成差异无统计学意义（P＞0.05）。PBB患儿咳嗽病程4周～2年，中位病程为2个月，且平均住院时间明显长于非PBB组，差异有统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 临床特征 PBB组中湿性咳嗽伴喘息30例，高于非PBB组，其中1例确诊为哮喘。肺部听诊湿啰音伴哮鸣音（30例）较单纯湿性啰音多（P＜0.01）。PBB组中15例伴有基础疾病，以气管狭窄（6例）和气管-支气管软化（5例）为主。见表1。

表1 PBB与非PBB患儿的临床特征比较

2.3 支气管镜及病原学检查 50例PBB支气管镜检查均呈充血、水肿等支气管内膜炎改变，伴脓性分泌物，非PBB组支气管镜检查未见脓性分泌物。PBB组与非PBB组中均有气管狭窄、气管-支气管软化。50例PBB患儿的BALF中共检出细菌36株（占72.0%），其中肺炎链球菌（19株）是主要的致病菌，其次为流感嗜血杆菌（5株），卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌（各4株），详见表2。肺炎链球菌对左氧氟沙星、三代头孢菌素的耐药率分别为0、10.5%，对青霉素的耐药率为47.4%，流感嗜血杆菌及金黄色葡萄球菌对阿莫西林、头孢菌素类、喹诺酮类敏感性高，但对青霉素耐药率分别为80.0%、50.0%。详见表3。

2.4 影像学检查 胸片检查示PBB组41例（占82.0%），非PBB组42例（占87.5%）肺纹理增多、增粗。PBB组中20例抗感染治疗4周，仍频繁复发的病例行胸/副鼻窦CT检查，其中6例胸部CT示未见明显异常，14例副鼻窦CT示鼻窦炎。

2.5 基础免疫功能测定 PBB组与非PBB组＜1岁、1～3岁、3～6岁、6～16岁不同年龄段外周血免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及细胞免疫（CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16+、CD56+）比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。PBB组中2例外周血IgG、IgA和IgM减少，5例CD4+比例升高。

2.6 治疗及随访 所有PBB患儿均接受2～4周门诊及住院抗感染治疗，其中48例接受阿莫西林/克拉维酸钾口服治疗（25例单用阿莫西林/克拉维酸钾，17例使用二、三代头孢菌素或哌拉西林/他唑巴坦钠治疗4～6 d，出院后改阿莫西林/克拉维酸钾口服）；2例检出金黄色葡萄球菌及溶血葡萄球菌的患儿口服利福平。50例PBB患儿随访1年，其中48例获得随访结果，2例失访。所有病例出院前咳嗽均有好转，出院后抗感染治疗至2周后33例咳嗽进一步减轻，其中25例咳嗽无复发，8例复发，延长抗感染治疗至4～6周咳嗽缓解；15例出院后抗感染治疗至2周咳嗽复发（其中10例合并鼻窦炎，4例出现其他呼吸道症状，1例合并中度气管软化），11例抗感染治疗至4～6周症状好转，3例进行对症治疗后咳嗽好转，1例自行中药治疗。

表2 PBB与非PBB患儿的支气管镜检查结果[例（%）]

表3 PBB患儿主要检出病原菌对常用抗菌药物的耐药率

3 讨论

PBB是儿童慢性湿性咳嗽的主要病因[3，11，13]。在我国至少10%的儿童因慢性咳嗽就诊[14]，其中PBB为主要病因，以男性婴幼儿多见[15-16]。本研究显示PBB好发于3岁以下男性患儿，其中小于1岁占22.0%，60.0%合并喘息，肺部听诊以湿啰音伴哮鸣音为主，与文献报道[15，17]基本一致。PBB易被误诊为哮喘[18-19]，本研究中19例（占38.0%）入院前疑诊为哮喘，曾吸入激素治疗，但咳嗽及喘息症状好转不明显，予抗感染治疗后症状缓解。同时PBB可合并哮喘[20-21]，本研究中1例PBB患儿诊断哮喘明确，湿性咳嗽＞4周，吸入激素治疗症状无缓解，阿莫西林/克拉维酸钾治疗2周咳嗽、喘息好转。

本研究PBB组中6例（占12.0%）伴气管狭窄，5例（占10.0%）伴气管-支气管软化，与李银等[9]报道基本一致，但低于国外研究报道[15，22]。且本研究非PBB组气管狭窄及气管-支气管软化比例较PBB组高。考虑非PBB组37.5%为哮喘，而哮喘患儿气道受慢性炎症的长期刺激，组织反复受损与修复，可造成支气管壁结构改变，导致不可逆的气管狭窄[23]。气管狭窄、气管-支气管软化减少了咳嗽的有效性，阻碍了正常黏液的排出，可诱发PBB形成[22]，但WANG等[15]认为气道软化不会加重PBB病情。本研究中，PBB伴气道狭窄和（或软化）与PBB不伴气道狭窄和软化，2组年龄、住院时间、免疫功能和病原菌等差异无统计学意义（P＞0.05）。

本研究中肺炎链球菌为主要致病菌，其次为流感嗜血杆菌，与北京、苏州地区主要致病菌[20，24]一致。但英国、美国、澳大利亚研究[18，25-26]结果显示主要病原菌为流感嗜血杆菌，其次为卡他莫拉菌和肺炎链球菌。病原菌的检出差异可能与地域、抗菌药物使用习惯、疫苗接种情况、实验室检测方法等不同相关。对主要致病菌进行药敏检测结果显示肺炎链球菌对左氧氟沙星、三代头孢均有较高敏感性，流感嗜血杆菌及金黄色葡萄球菌对阿莫西林、头孢类及喹诺酮类抗菌药物存在较高敏感性，但均对青霉素有较高耐药率。

儿童肺泡内正常中性粒细胞百分比范围为（3.5±0.6）%，当在BALF中检测到的中性粒细胞＞3.5%时提示有中性粒细胞炎症[27]。本研究中PBB组BALF中性粒细胞比例为0.63（0.50，0.82），显著高于非PBB组的0.32（0.06，0.61）（P＜0.01），与文献报道[15]一致。PBB是一种下呼吸道中性粒细胞炎症性支气管炎[27]。MARCHANT等[28]报道PBB患儿在BALF细胞分类中发现中性粒细胞、IL-8以及活化的基质金属蛋白酶水平升高，但巨噬细胞水平下降。

PBB可合并鼻炎/鼻窦炎[20]。本研究对部分抗感染治疗至4周仍不愈的PBB患儿行胸/副鼻窦CT检查，结果示14例合并鼻窦炎。呼吸道内检测到的细菌与耳鼻咽喉部细菌一致，当机体免疫功能减弱时，细菌可到达该部位并产生临床表现[22，29]。鼻窦炎是上气道咳嗽综合征的常见病因，临床上需警惕此类患儿合并PBB或由于治疗不充分发展成PBB。

本研究将病例按年龄分组进行对比，结果显示PBB组与非PBB组在相同年龄段的基础免疫功能相似，各年龄段在免疫球蛋白和淋巴细胞亚群水平上差异无统计学意义，均在正常范围内，与文献报道[18，30]基本一致。

目前推荐以阿莫西林/克拉维酸钾口服2周为PBB的一线治疗，大环内酯类或头孢类可作为备选[2，10]。GILCHRIST等[31]调查了英国27所三级儿童呼吸中心的临床医师，结果显示大多数会使用超过2周的抗生素来治疗PBB。本研究中PBB均接受2～4周抗感染治疗，咳嗽均有缓解，主要为口服阿莫西林/克拉维酸钾。通常2周的抗感染治疗是有效的，但对于小部分患儿需要4周的治疗[32]。PBB一般预后较好，但其复发率较高[30，33]。本次随访治愈25例，复发23例，复发率47.9%。对抗感染治疗4周无效或咳嗽缓解后频繁复发的病例，需进一步检查，了解有无支气管扩张、免疫功能缺陷和鼻窦炎等病因。本研究随访1年，未发现PBB发展成支气管扩张的病例。一项前瞻性研究随访161例PBB患儿2年，复发率为43.5%，8.1%进展为支气管扩张，且下呼吸道流感嗜血杆菌（尤未分型流感嗜血杆菌）感染及频繁复发是进展为支气管扩张的主要危险因素[7]。

综上所述，PBB多发生于男性婴幼儿，以慢性湿性咳嗽为主要临床表现，常伴喘息，可合并哮喘或鼻窦炎。肺炎链球菌为主要致病菌，BALF中性粒细胞比例升高。2～4周抗感染治疗可使多数患儿咳嗽好转，治疗首选阿莫西林/克拉维酸钾。