重复测量分析左心房最小容积与最大容积在评价蒽环类药物所致心脏毒性中的应用价值

牛琳，赵敏，周芳，刘坚，包凌云

（浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院，浙江 杭州 310006，1.超声影像科；2.乳腺外科）

化疗已被证实是控制乳腺癌进展的有效治疗方法，尽管乳腺癌术后化疗方案在不断改进[1]，但其发病率逐年上升。联合化疗可以增强抗肿瘤疗效，但同时会导致心脏毒性，严重者甚至可能危及患者生命，因此早期监测化疗药物引起的心脏毒性，及时调整治疗方案尤为重要。本研究分析左心房最小容积（left atrial minimum volume index，LAVmin）与左心房最大容积（left atrial volume maximum index，LAVmax）与左室舒张功能参数的相关性，并探讨其在评价蒽环类药物所致心脏毒性中的应用价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2016年3至2017年3月在杭州市第一人民医院乳腺外科接受右乳切除术欲行化疗的53例乳腺癌患者进行追踪观察。纳入标准：①18岁以上欲行化疗的女性乳腺癌患者；②术后病理证实为浸润性导管癌，均采用AC联合化疗方案（吡柔比星+环磷酰胺针）；③化疗前心电图、常规心脏超声以及心功能评价未见异常，预计生存期＞24个月。排除标准：①既往有先天性心脏病、高血压、冠心病、糖尿病、心肌炎等心脏病史；②既往接受过抗肿瘤化疗及放射治疗；③患有肥胖、胸廓及脊柱畸形、呼吸系统疾病等影响超声图像质量者；④妊娠期、哺乳期患者。本研究经本院医学伦理委员会审核，所有患者知情同意。

1.2 化疗方案 患者均于术后第6天开始接受阿霉素为主的联合化疗，每次疗程为1 d，阿霉素剂量为50 mg/m2，每次化疗间隔21 d，均完成4次化疗。所有患者于第1次化疗前1天及每次化疗后第1天接受超声心动图检查。根据检查时间点分为T0、T1、T2、T3、T4共5组。T0组为化疗前，T1组为第1次化疗组，T2组为第2次化疗组，T3组为第3次化疗组，T4组为第4次化疗组。

1.3 三维超声心动图（3DE）检查方法 应用Philips ieElite彩色超声诊断仪，配备X5-1、S5-1（频率2.0～3.5 MHz）超声探头。调整适宜的帧频（15～20帧/s）、探测深度及扇面角度，获取标准切面。受检者取左侧卧位，同步记录胸前导联心电图。分别测量左心房前后径（LAD1）、左房左右径（LAD2）、左房上下径（LAD3）、二尖瓣口E峰与二尖瓣环侧壁组织多普勒e'峰比值（E/e'）。常规扫查后，利用X5-1矩阵型探头获取标准心尖四腔心切面，清晰显示左心房后，启动全容积“Full Volume”模式，按“acquire”键采集清晰左房三维图像，采集过程中嘱患者暂时屏气，采集连续4个心动周期的左房全容积三维图像，见图1。应用QLab软件3DQa模块进行在线分析，以心电图为参照标准，选取R波位置的左心房容积确定为LAVmin；二尖瓣即将开放时的左心房容积为LAVmax，左房射血量（left atrial stroke volume，LASV）=LAVmax-LAVmin，左心房扩张指数（1eft atrial expansion index，LAEI）=LASV/LAVmin。本研究中负责图像采集的2位医师均熟练掌握三维超声的操作及图像采集；另有2位超声医师负责数据采集，且均不知晓所分析图像患者所处化疗周期及用药情况。所有数据均测量3次取平均值。

图1 左心房容积的三维图像

1.4 统计学处理方法 采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析。计量资料以表示，本研究为重复测量研究设计，由于经重复测量的数据具有自相关性，故采用重复测量方差分析，采用Pearson相关检验分析左房容积参数与E/e'的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共有53例患者参与，年龄27～65岁，平均（44.7±11.6）岁，其中45岁以上患者共25例（占47%）。共完成218次图像采集（采集成功率82%）。其中T0组采集到53组图像，T1组采集到39组图像，T2组采集到44组图像，T3组采集到40组图像，T4组采集到42组图像。采集失败原因主要为化疗后胃肠道反应严重，白细胞减低等身体原因导致失约；其次为化疗期间体质量变化较大导致图像质量不符合要求。

2.2 重复测量方差分析结果 LAD1、LAD2重复测方差分析球形假设检验结果分别为χ2=23.363，P=0.006和χ2=61.151，P＜0.001，均不满足球形假设，要求进行校正，校正系数分别为Greenhouse-Geisser=0.627，Huynh-Feldt=0.710和Greenhouse-Geisser=0.493，Huynh-Feldt=0.527；方差分析结果分别为F=0.618，P=0.578和F=1.270，P=0.288，认为不同化疗时间对于LAD1、LAD2无影响。LAD3重复测量方差分析球形假设检验结果为χ2=0.670，P=0.669，满足球形假设；方差分析结果为F=0.727，P=0.576，认为不同化疗时间对于LAD3无影响。E/e'重复测方差分析球形假设检验结果为χ2=17.399，P=0.043，不满足球形假设，要求进行校正，校正系数为Greenhouse-Geisser=0.729，Huynh-Feldt=0.836；方差分析结果为F=6.288，P＜0.001，认为不同化疗时间对于E/e'有影响。经Bonferroni两两比较分析，结果显示T0组E/e'与T2、T3及T4组差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。LASV、LAEI重复测方差分析球形假设检验结果分别为χ2=11.986，P=0.217和χ2=7.128，P=0.627，满足球形假设；方差分析结果为F=3.213，P=0.576和F=1.887，P=0.124，认为不同化疗时间对于LASV和LAEI无影响。LAVmax、LAVmin重复测方差分析球形假设检验结果分别为χ2=10.863，P=0.288和χ2= 10.303，P=0.329，满足球形假设；方差分析结果分别为F=6.296，P＜0.001和F=8.207，P＜0.001，认为不同化疗时间对于LAVmax和LAVmin有影响。经Bonferroni两两比较分析，结果显示T0组LAVmax与T2、T3及T4组差异均有统计学意义（P＜0.05），T0组LAVmin与T1、T2、T3及T4组差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 乳腺癌患者化疗前后常规超声心动图参数

表1 乳腺癌患者化疗前后常规超声心动图参数

与T0组比：aP＜0.05，bP＜0.01

参数 T0组（n=53） T1组（n=39） T2组（n=44） T3组（n=40） T4组（n=42） F P LAD1（cm） 3.21±0.41 3.14±0.39 3.23±0.61 3.19±0.47 3.35±0.69 1.970 0.160 LAD2（cm） 3.67±0.41 3.67±0.27 3.77±0.35 3.73±0.36 3.75±0.31 0.618 0.578 LAD3（cm） 4.78±0.39 4.77±0.49 4.87±0.44 4.90±0.29 4.84±0.34 0.727 0.576 E/e' 6.19±1.04 6.59±1.19 6.77±1.52a 7.29±1.81a 7.56±2.20b 6.288 ＜0.001

表2 乳腺癌患者化疗前后左房容积参数（

表2 乳腺癌患者化疗前后左房容积参数（

与T0组比：aP＜0.05，bP＜0.01

参数 T0组（n=53） T1组（n=39） T2组（n=44） T3组（n=40） T4组（n=42） F P LAVmin（mL） 13.72±3.00 16.93±4.07a 17.48±4.37a 17.13±2.91b 17.74±3.10b 8.207 ＜0.001 LAVmax（mL） 31.38±5.09 35.15±8.09 39.39±8.18b 37.40±7.62a 37.34±7.86b 6.296 ＜0.001 LASV（mL） 17.49±4.32 18.56±3.85 22.10±6.35 20.31±5.58 19.52±5.42 3.213 0.092 LAEI 1.27±0.40 1.19±0.33 1.25±0.34 1.35±0.22 1.10±0.24 1.887 0.124

2.3 相关性分析结果 LAVmin与E/e'、LAVmax与E/e’均存在相关性（P＜0.01），相关系数分别为0.677、0.603。见图1-2。LASV、LAEI与E/e'无显著相关性（P＞0.05）。

3 讨论

心内膜活检是公认的评估蒽环类心脏毒性最敏感、最特异的方法，但其为有创性检查，临床应用受到限制。超声心动图检查因其无创、快速、费用低等优点被临床广泛接受用于监测乳腺癌化疗患者心脏功能[2]。常规超声心动图指标无法早期发现蒽环类药物所致心脏毒性，因此需要寻找一种早期发现蒽环类药物心脏毒性的方法。

图2 LAVmax与E/e'相关性散点图（n=218）

图3 LAVmin与E/e'相关性散点图（n=218）

左心房扩大是卒中、心血管并发症性死亡及全因死亡的独立预测因子[3-4]。蒽环类药物的应用可导致左室舒张功能受损、左室顺应性下降、僵硬度增加[5]，从而导致左室充盈量减少，左房必须通过调节储存器、管道及助力泵功能来平衡左室充盈量。左房增大是评价左室充盈压慢性升高的一个有力指标，与二尖瓣口血流频谱比较，左房指标受到心脏前负荷改变的影响较小[3，6]。2015版美国超声心动图协会指南认为测量左房容积很重要，因它反映了左室舒张期灌注压升高的程度和持续的时间，可预测临床预后[7]。3DE所测左房容积与CT和MRI的测值相关性很高[8-11]。将MRI所测左房容积作为参考，3DE测量的LA容积较2DE更为准确。在预测心血管不良事件发生率时，3DE也具有更高的价值[12-13]。目前已有较多研究关注于将左房容积作为评价左室舒张功能的替代指标，并且用于预测心血管疾病的预后[14-15]。HATIPOGLU等[4]通过分析LAVmin、LAVmax与心导管所测左室舒张压的相关性，表明LAVmin、LAVmax均与左室舒张压存在显著相关性，并认为对于评价左室舒张功能LAVmin比LAVmax更加敏感。YAMANO等[16]等通过分析不同程度左室舒张功能异常患者的左房容积指标表明，左房功能伴随左室舒张功能异常所致左房扩大而变化。

常规超声心动图指标左房左右径、上下径及前后径化疗前后均无显著变化，提示2DE所测左房参数对于监测化疗药物所致毒性缺乏敏感性。第2次、第3次及第4次化疗后E/e’与化疗前基础状态相比增大，且差异有统计学意义，表明随着化疗次数的增加，左室舒张功能因化疗药物心脏毒性影响而下降。目前采用E/e’评价舒张性心衰和左室舒张功能障碍患者的左室充盈压被欧美广泛接受[17-18]。但是，E/e’的数值在8至13之间存在一个“灰色地带”限制了临床应用，需要结合其他指标。本研究中，第1次化疗后E/e’较基础状态均无明显变化，认为E/e’对于蒽环类药物早期所致心脏毒性缺乏敏感性。本研究中采用3DE所测T0组LAVmax与T2、T3及T4组有显著差别，LAVmin于每次化疗后与T0组比较均有统计学差异，提示LAVmax与LAVmin对于监测蒽环类药物的心脏毒性具有较好的敏感性，并且采用3DE测量左房容积相对E/e’的测量更加直观、简便。因此利用左房容积评价乳腺癌化疗患者心脏毒性具有一定的可行性及敏感性。LAVmin自T1起与T0比较均有显著差别（P＜0.05），而LAVmax在第一次化疗后（T1）与T0比较无显著差别（P＞0.05），表明LAVmin在监测心脏毒性方面更加敏感。研究表明蒽环类药物所致毒性早期主要表现为左室舒张功能的下降[19]。左房壁较薄，对于左房压的增加比较敏感，左室舒张压的增加可传递至左房，从而引起左房体积的增大。但LAVmax作为收缩末期容积还受到左室纵向纤维的机械牵引影响，从而导致左房受到牵拉而主动将血从肺静脉吸入左房，因此LAVmax不仅受到左室舒张功能的影响，还会受到左室纵向收缩功能的影响。而对于LAVmin，左室舒张末期二尖瓣开放状态下，左房压力与左室压相等，LAVmin可更加直接反应左室舒张功能，不受左室收缩功能的影响。本研究中，LAVmin、LAVmax均与E/e’存在显著相关性，相关系数分别为0.677、0.603，这与之前的相关研究结果[4，20]相符。

本研究结果显示，LAEI与E/e’不存在相关性，且每次化疗后LAEI、LESV与第1次化疗前比较均无统计学差异，表明这些指标对于监测化疗后心脏毒性缺乏敏感性。但有研究证实LAEI与左室舒张压存在显著相关性[4，21]，可用于间接评价舒张功能，与本研究结果不符。考虑其原因可能为其研究对象均为舒张功能明显异常或舒张性心衰患者，而本研究中蒽环类药物对心脏毒性的影响是一个渐进的过程，舒张功能虽受心脏毒性影响下降，却未达到明显异常或舒张性心衰的程度，且本研究中研究对象为同一批患者，对这批患者从化疗前到4个疗程化疗结束进行全程评估，不受年龄、血压及化疗方案等因素影响，而文献中将研究对象分为舒张功能正常组与异常组，因此LVEI对于蒽环类药物心脏毒性的评价价值及其与左室舒张压的关系尚需进一步研究明确。本研究尚存在一定的局限性，①本研究采用无创性超声指标E/e’代表左室舒张压，而非采用金标准心导管测量左室舒张压；②三维图像需要在清晰的二维图像基础上获得，本次研究中因左乳切除术后患者心尖四腔心切面图像质量欠佳及采集图像时失约率较高，剔除了左乳切除术后患者以保证图像质量及采集图像成功率，但这一局限性限制了左房容积在实际临床工作中的广泛应用；③本次研究仅随访到第4次化疗后的患者图像，未对化疗后药物的心脏毒性进行长期随访；④乳腺癌患者年龄跨度较大，化疗前虽均对其心功能进行评价，以排除心功能不全患者，但化疗过程中化疗药物心脏毒性在不同年龄组患者中是否存在差异，尚需进一步增加样本数量并细化分组研究。

综上所述，本研究认为LAVmin及LAVmax与左室舒张压存在显著相关性，可用于评价乳腺癌化疗患者蒽环类药物的心脏毒性。