钇-90微球在治疗不可切除且其它治疗方法失败的肝内胆管细胞癌中的应用——钇-90微球放射栓塞系列回顾（八）

王草叶， 郑 扬， 胡红杰， 谢双双， 王维平

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指起源于二级胆管及其分支的上皮腺癌，约占原发性肝癌的10%，为仅次于肝细胞肝癌的肝脏原发恶性肿瘤［1］。目前，唯一可以治愈ICC的手段是手术切除。但是，ICC早期通常缺乏胆道阻塞相关的症状和体征，约70%患者在确诊时已经发生了广泛的局部侵润，失去了外科手术的机会，使其5年生存率低于5%，中位生存时间小于8个月［2］。

对于不可切除的ICC目前尚缺乏有效的治疗手段，各种现有的治疗方法对于提高的生存率非常有限。近年来，钇-90（90Y）微球放射栓塞作为一种新型治疗ICC的方法引起了广泛关注［3-4］。本研究通过系统性回顾的方法，对检索到有关90Y微球放射栓塞治疗手术不可切除且其他治疗方法失败的ICC文献进行系统分析，总结其有效性和安全性，为临床更好地使用90Y微球放射栓塞治疗中晚期ICC提供理论依据。

1 方法

1.1 文献检索

采用PubMed和Medline进行系统文献检索，从1991年1月1日开始（90Y产品首次应用于临床的时间）至2017年6月1日结束。使用的关键词有：“ICC” 或 “intrahepatic cholangiocarcinoma” 和“radioembolization” 或 “yttrium 90” 或 “90Y”或“TheraSphere”或“SIR spheres”或“selective internal radiation therapy”或“SIRT”；限制条件：①语种为英语；②人类。另外，对以上结果进行“AND”逻辑运算得到初步结果。对符合纳入标准的临床研究以及相关综述的参考文献进行手动筛选，以避免遗漏符合标准的临床研究。对上述方法搜索纳入的文献中的参考文献逐一进行校对，筛选可能遗漏的文献。

1.2 纳入和排除标准

本文的纳入标准包括：①临床型研究，包括前瞻性及回顾性研究；②研究对象：成人（＞18岁）ICC患者；③所有患者接受90Y微球放射栓塞治疗前为不可手术切除且其他方法治疗失败的ICC；④必须包括主要终点，即总体生存时间或疾病控制率；⑤含有肿瘤治疗反应；⑥报道并发症和/或不良反应的信息。排除标准为：文献综述、meta分析、信件、述评、专家观点、动物研究、实验调查、个案报道、非英语文献、会议摘要及重复性文献报道。当某中心已经发表过增加患者数量或延长随访时间的相关研究，则纳入最新的研究报道。

1.3 疗效评价标准

主要疗效标准：①总体生存时间（90Y微球栓塞治疗开始到患者死亡或末次随访时间）；②90Y微球栓塞治疗后肿瘤在影像学上的改变。次要疗效标准：①不可切除的病灶在90Y微球栓塞治疗后转变为可切除的病灶；②并发症与不良反应发生率。

1.4 数据提取

1.4.1 数据提取 文献质量评价按照Atkins等推荐的 GRADE（Grading of Recommendation， Assessment，Development and Evaluation）方法，将文献的质量分为高、中、底和非常低4个等级。对纳入的文章进行数据提取，内容包括作者、所在国家、研究时间、文章发表年月、病例数、患者性别和年龄、肝脏受累范围、肿瘤负荷、接受其它治疗方案情况、微球属性、平均放射剂量、平均治疗次数、随访时间、总生存时间（OS）、疾病控制率（DCR）（3 个月后的治疗反应）、并发症及不良反应发生情况。

1.4.2 主要分析指标的定义

1.4.2.1 OS：患者的 OS 为90Y 微球栓塞治疗后直接或间接死于ICC的病例数，包括6个月，1、3、5年存活患者的数目。

1.4.2.2 肿瘤负荷：肿瘤负荷是指患者身上恶性组织的总和。肿瘤负荷变化是临床评估肿瘤治疗的重要指标，包括肿瘤体积改变（客观反应）和疾病进展2个方面。

肿瘤体积改变通常可以用影像学进行客观评估，评估方法主要有：①实体肿瘤反应评估标准（RECIST）；②改良实体肿瘤反应评估标准（mRECIST）；③实体肿瘤正电子发射断层扫描反应评估标准［Positron Emission Tomogrphy Response Criteria in Solid Tumors（PERCIST）］；④WHO 标准［5］。上述各种方法的评价标准都采用以下等级：①完全缓解，即靶病灶完全消失；②部分缓解，即靶病灶最大直径缓解的总和大于30%；③病灶稳定，即靶病灶最大直径缓解的总和小于30%，或肿块增加小于20%；④疾病进展，即靶病灶最大直径进展总和大于等于 20%，和/或非靶病灶出现新发病灶［6］。

DCR是指晚期或有转移的患者在接受某种抗癌治疗以后完全缓解率、部分缓解率及疾病稳定率所占有的百分比［7］。疾病控制率可以衡量疾病在临床上的进展，即本研究中接受90Y微球栓塞治疗后ICC得到完全缓解率、部分缓解率及疾病稳定率占所有接受90Y微球栓塞治疗患者的百分数。

1.4.2.3 并发症与不良反应：并发症是指90Y微球治疗时发生非靶血管栓塞，和/或因放射性原因引起的组织或器官的放射性损伤，包括肝外组织或器官，如食管下段、胃肠道、肺的放射性炎症、溃疡等；也可以为正常肝脏组织损伤所致的放射性肝病。

不良反应是指90Y微球治疗后出现的非特异性临床症状或实验室检查指标异常，包括乏力、厌食、恶心、呕吐、发热、腹痛、腹泻等临床症状，以及肝功能指标异常。

1.4.3 分析方法 此研究由2名作者独立完成文献搜索并以统一标准分别建立数据库，以确保数据的准确性和完整性，第3名作者解决存在的分歧。DCR和OS以患者接受90Y微球治疗之日开始计算。本研究无法进行meta分析，因所纳入的文献缺乏必要的条件。结果统计根据相关同类数据进行分析，分别计算各自的中位数值。

2 结果

文献检索共发现相关文献238篇，之后进行人工核对与筛选，最后确认10篇文献符合纳入标准并为本研究的数据来源，其中包括5篇前瞻性研究［6，8-11］和 5 篇回顾性研究［12-16］。 被排除的 228 篇文献，其中143篇内容不符，74篇评价标准与纳入标准不符，11篇为重复研究（图1）。

图1 文献检索、排除与纳入流程图

在纳入的10篇文章中，4篇属于Ⅱ级循证医学等级，6篇属于Ⅲ级循证医学等级（表1）。总共患者为296例，其中男为161例，女135例，男占54.1%。加权后的平均年龄为62.5岁（年龄范围，47～71岁）。中位随访时间为14.4个月（范围，6～33个月）。所有296例患者均为手术无法切除的ICC。在进行90Y微球栓塞治疗术前有1种或多种其它治疗的患者共有 207 例（69.9%），未接受任何治疗仅为 19 例（6.4%）；70例（23.7%）没有明确报道是否有过其它治疗。在207例术前接受过其他治疗的患者当中，包括化疗135 例/次（45.0%），手术治疗 66 例/次（32%），射频消融 12 例/次（6.0%），其他治疗 24 例/次（12%）。纳入的文献中，2种微球产品（玻璃或树脂）都用于治疗ICC，但没有进行两者之间的对比性研究，个别甚至没有说明使用何种微球。在纳入的10篇文章中，有4项研究描述了详细的治疗次数和剂量，总共包括126例患者（42.6%）。患者接受的中位剂量为 1.77 GBq，中位每例平均治疗次数为 1.015次。表2为所有纳入文献中患者的基本信息。

在纳入的10篇文章中有9篇提供了中位生存结果，总共包括的251例患者的中位生存时间为16.3 个月（范围，6.8～23.7 个月）。 在 10 篇文章中，总共有8个研究，对242例患者进行了实体肿瘤的放射性影像评估，3个月疾病完全缓解率是5.8%，部分缓解率是29.0%，疾病稳定率是53.1%，即疾病的控制率为87.9%。其余12.3%患者在90Y治疗后出现肿瘤体积增大或扩散，即疾病进展（表3）。共有3篇文章报道了90Y微球治疗后肿瘤降级，在总共95例患者中，18例（18.9%）肿瘤成功降级，其中17例进行了手术切除治疗，1例进行了肝移植手术。

表4总结了纳入文献所报道的并发症和不良反应的类型和发病率。90Y微粒球放射栓塞治疗相关的并发症和不良反应的发生情况在9篇文献（275例研究对象）中有相应的描述（表4）。最常见的并发症为胆道和胆囊疾病35例（35/228，15.3%），腹水 21 例（21/242，8.7%），胸水 4 例（4/104，3.8%），放射性肝病 4 例（4/181，2.2%）和肺栓塞 1 例（1/185，0.5%），所有并发症经保守或相应治疗措施后缓解；常见的不良反应是疲劳 111 例（111/197，56.3%），腹部疼痛 93 例（93/206，45.1%），恶心 59 例（59/183，32.2%），厌食 29 例（29/141，20.6%），呕吐 16 例（16/113，14.2%）和发热 13 例（13/102，12.7%）。

3 讨论

ICC是致死率极高的肝内胆管上皮恶性肿瘤，其自然病程的生存时间仅为 3～8个月［6，17］。 因早期ICC缺乏临床症状，很多患者在确诊时已无法进行手术切除治疗。对于手术不可切除的ICC患者，治疗目的主要针对延长生命，治疗手段以缓解疾病进程为主。全身化疗是传统治疗晚期ICC的方法，可以对生存期有一定的提高，但不超过 1 年［3，18-20］。 常规经肝动脉化疗（TACE）对于生存率的影响结果报道差别很大，多数从诊断到死亡的时间为9～12个月，与全身化疗相似，但其化学毒性发生率较全身化疗要低，前者约20%，后者达40%，且后者大多为3、4级的毒性反应［21-22］。 近年来，局部消融也用于治疗ICC，虽然不良反应明显减轻，但对生存率并无明显的提高［18-19］。90Y放射性微球栓塞是一种较为新颖的治疗手术不可切除ICC患者的手段，但目前关于90Y微球治疗ICC的相关文献非常有限，其疗效和安全性都缺乏较为全面的了解。

表1 纳入文章的等级和其它相关信息

表2 纳入10篇文献中296例患者的基本信息

表3 90Y微球治疗后患者的生存期和肿瘤对放射栓塞治疗后的反应

表4 90Y微球治疗后的不良反应和并发症

患者的总体生存期是评价任何一种新的肿瘤治疗方法的最重要的指标。本研究显示，从第1次接受90Y放射性微粒球治疗开始计算，不可切除ICC患者的总体中位生存时间是16.3个月，较8个月不到的自然病程有明显提高。需要说明的是，这个中位生存时间是从第1次接受90Y治疗的时间点来计算生存期，因此并不包括过去治疗失败的生存期。所以，16.3个月的中位生存时间在很大程度上低估了90Y微球栓塞的效果。Saxena等［6］报道了25例患者从接受90Y开始的中位生存时间为9.3个月，如果从确诊ICC之后开始计算，其中位生存期为20.4 个月，明显高于自然病程。 Mouli等［10］研究发现，90Y微球栓塞治疗后的生存期与很多因素有关。首先，ECOG的评分与生存有关，0、1和2级评分患者的中位生存时间分别为 14.3、7.2 和 9.9 个月。这个结果与 Saxena 等［6］和 Jia 等［16］的研究一致，即ECOG体能评分0级的患者，其生存率明显高于其它级别的患者。Mouli等［10］研究还发现，病灶的数量、肿瘤在肝内所在的位置、有无门脉癌栓、肿瘤的负荷，甚至之前是否接受全身化疗对生存期都有显著的影响。由于患者选择和数据的偏移，本研究也存在高估90Y微粒球治疗效果的可能。另外，由于本研究所纳入的文献并未行随机化对照研究，因此难以确定采用90Y微球治疗后患者的生存期是否真正较其它治疗方法要高。

肿瘤对治疗的反应可以用影像学对其形态和大小的改变进行客观的评估。在纳入的所有文献中，共有4种不同的方法用于评估肿瘤对治疗的影像学改变（表3），虽然标准不同，但都可以对3个月治疗后在影像上的反应来进行量化统计分析。文献数据显示，各种治疗对不可行手术切除的ICC的控制率有较大的差别。本分析结果显示90Y放射性微粒球治疗手术不可切除ICC患者的总体DCR为87.9%，其完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率和疾病进展率分别为5.8%、29.0%、53.1%和12.3%。结果与Valle等报道的化疗Ⅲ期前瞻性临床试验相似，他们使用Cisplatin加Gemcitabine或单独使用Gemcitabine，其疾病的控制率分别为81.4%（131/161）和 71.8%（102/142）［20］。 结果优于 TACE 治疗不可手术切除的ICC 3个月的控制率，TACE为79%（57%～100%）［23］。然而，尽管90Y 放射性微粒球治疗不可行手术切除的ICC的控制率与全身化疗和TACE相似，但需要指出的是，本研究中有69.9%患者是在其它治疗失败的情况下接受90Y放射性微粒球治疗，而其中绝大部分的患者都接受了全身化疗。

本研究对于不可切除的ICC，少数患者在采用90Y微球栓塞治疗后成功地进行了手术切除病灶或肝脏移植。结果显示，在有报道的95例患者中，其中有17例不可行手术切除的胆管癌患者在90Y微球栓塞治疗后进行了手术切除，1例进行了肝移植治疗。Edeline等［14］报道24例患者接受了90Y微球栓塞治疗，他们发现单个且巨大的ICC在90Y微球栓塞治疗后出现了坏死，其中11例在治疗后成功地进行了手术切除，这是目前报道成功降级例数最多的研究。Mouli等［10］队列研究还显示，46例患者中有5例在行90Y微球治疗后进行了手术切除，术后中位随访时间是2.5年，5例全部存活。尽管总的成功降级率还非常低，一旦成功进行手术切除，ICC患者的生存时间和生存质量都有明显提高。所以，90Y微球治疗给晚期ICC患者带来了新的希望。

大量文献证实90Y微球栓塞是一个较为安全的治疗方法，其并发症与不良反应都小于全身化疗和TACE［24-25］。纳入的 10 篇文献中有 7 篇（表3）进行了详细的报道。所有研究中并发症包括胆道和胆囊的放射性损伤（15.3%），腹水（8.7%），胸腔积液（3.8%），消化道溃疡（2.3%），放射性肝病（2.2%）和肺栓塞（0.5%）。腹水和胸腔积液可能与潜在的90Y放射性微球栓塞引起的放射性肝病有关，这些患者没有出现胆道阻塞的征象，因而在临床上没有得到明确诊断。相比之下，这种并发症在肝细胞肝癌患者中较为常见，因为这些患者大都有肝硬化基础。大多患者有既往接受过大剂量全身化疗病史，或再次行90Y微球放疗栓塞治疗病史，或操作人员的操作导致微球进入靶器官造成，因此更易出现微球栓塞引起的相关并发症。降低90Y微球放疗栓塞治疗引起的有效方法是进行高度选择性栓塞（radiation segmentectomy），即放射性肝段栓塞［26］，以最大程度降低90Y微球进入非肿瘤区域的肝组织。也有报道显示，通过分次进行放射性栓塞的方法来降低放疗栓塞后的肝脏损伤的风险，即减少每次的放疗剂量和/或延长两次微球栓塞的时间［27］。另外，如果病情需要进一步全身化疗，必须在90Y微球栓塞治疗后的2个月再进行，以减少对肝脏的毒性作用。肺栓塞的原因不明，可能与多种因素有关，并非与90Y微球直接进入肺动脉有关。90Y微球放疗栓塞治疗ICC的不良反应与治疗其它肝脏肿瘤的概率相近，但远较化疗的发生率低且程度轻。

本研究的局限之处包括，纳入的10篇文章中有5篇是属于回顾性队列研究，这可能会带来选择偏倚，文章仅提供了有限的治疗信息，随访和预后情况。同时，纳入的研究质量不同，缺乏标准化的结果，如90Y放射微球种类，放射剂量和队列研究时间。此外，由于ICC的发病率本身较低，尽管纳入了296例患者进行分析，但不能完全真实反映对手术不可切除且其它治疗失败的ICC患者这一特殊群体。同时，在所包括的人群中，患者的整体功能情况、肿瘤负荷和转移、以及术前治疗的方法等有很大的差别。最后，尽管搜索纳入分析研究的文章经过严格的筛选，仍然有遗漏文献的可能。

本系统回顾分析结果显示，90Y微球治疗手术不可切除且其它治疗失败的ICC患者的中位生存期为16.3个月，明显高于自然病程的生存期。尽管这个结果与全身化疗及TACE治疗后的生存期相似，但很多患者是在化疗和其它治疗失败以后接受90Y微球栓塞治疗的，因而在很大程度上低估了90Y微球栓塞的总生存期。90Y微球治疗以后，近90%患者在3个月时显示疾病得到了控制，其中部分患者肿瘤降级，并获得了手术切除机会。90Y微球栓塞的并发症少、不良反应轻，大多不需要进行特殊处理，因而其安全性较高。90Y微球栓塞治疗是一种很有希望成为治疗手术不可切除且其它治疗方法失败的ICC患者的新的方法，但其有效性还需要做进一步的研究，尤其是需要与其它方法进行随机化对照研究。