射频消融联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌的临床价值

刘宝东， 胡 牧， 刘 磊， 钱 坤， 李元博

在过去的十余年，微创和精准两大理念彻底改变了肺癌诊治的面貌［1］。在微创治疗领域中，主要用于早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治愈性消融和中晚期NSCLC的姑息性消融［2-3］。同时，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）为代表的肺癌个体化治疗得到了临床证据的充分支持，对改善肿瘤患者无进展生存期（PFS）和生活质量具有重要临床意义。

有报道肺部肿瘤经过RFA和后续的EGFRTKIs或化疗后，局部控制率为89.3%［4］。提示在今后临床工作中，只要基因检测结果允许，可以对EGFR敏感突变的患者在口服EGFR-TKIs的同时进行RFA，即“分子靶向”+“物理靶向”，以便提高肿瘤的局部控制率。本文回顾性分析了EGFR-TKIs同期联合RFA治疗EGFR突变NSCLC的临床消融价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集了首都医科大学宣武医院胸外科收治的不能手术的初治NSCLC患者。入组对象：①高龄（＞65岁）、心肺功能差、拒绝手术或其它局部治疗如放疗；②经病理学证实为NSCLC；③肿瘤大小2～5 cm；④无严重合并症者；⑤ECOG评分0～2；⑥基因检测：采用蝎形探针扩增阻滞突变系统法（scorpion amplification refractory mutation system，scorpion ARMS）检测或二代测序（next-generation sequencing，NGS）发现 EGFR 敏感突变。

1.2 方法

1.2.1 RFA 术前检查包括血常规、肝肾功能、凝血指标、肿瘤标志物、胸部CT、腹部B超、骨扫描、头颅核磁或全身PET、肺功能、心电图等，以明确患者的一般状况、分期等。经患者本人和家属签署知情同意书。射频电极穿刺过程采用“四步穿刺进针法”［5］，根据肿瘤的位置，射频电极尽可能超过肿瘤边缘外0.5～1 cm组织，以便达到完全消融。消融结束后再次CT全胸扫描，观察肿瘤及周围组织结构变化和有无气胸、出血等并发症。确定无异常后，患者平卧病床送回病房静卧2 h。针对术后可能出现的发热、咯痰带血等症状，给予预防性抗生素和止血等对症处理。

1.2.2 EGFR-TKIs治疗 RFA后，根据基因检测结果选择口服EGFR-TKIs（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），注意防治药物不良反应。

1.2.3 随访 所有患者在RFA后4周左右复查胸部CT，并以此为基线，以后每3个月复查胸部CT，与基线CT比较。近期疗效根据改良实体肿瘤疗效评价标准（mRECIST）评价［6］，包括完全消融、不完全消融和局部进展三分类。口服EGFR-TKIs耐药后缓慢进展或局部进展者可再次消融，并继续口服原EGFR-TKIs或改用化疗。远期疗效包括观察肿瘤PFS 和总生存（OS）。

1.3 统计分析

采用SPSS22.0软件包处理，生存分析采用Kaplan-Meier分析和log-rank检验。

2 结果

2009年6月—2016年9月首都医科大学宣武医院胸外科收治的67例NSCLC患者入组。男31例，女36例，年龄40～87岁，中位年龄68岁。右肺42例（右上肺25例，右中叶2例，右下叶15例），左肺25例（左上肺13例，左下叶12例）。Ⅰ期5例，Ⅱ期2例，Ⅲ期11例，Ⅳ期49例。病理学检查包括气管镜2例，经胸穿刺活检（transthoracic needle aspiration，TTNA）58例，开胸探查 1例，胸腔镜胸膜或心包活检4例，淋巴结活检2例，组织学类型包括腺癌59例，鳞癌6例，腺鳞癌2例。所有患者检测EGFR基因均有敏感突变，包括19外显子缺失突变35例，21外显子L858R点突变30例，18外显子G719突变1例，20外显子INS突变2例（其中1例患者同时存在21外显子L858R点突变和20外显子INS突变）。31例患者接受吉非替尼（gefitinib）治疗（250 mg，每日1次），9例患者接受厄洛替尼（erlotinib）治疗（150 mg，每日 1 次），27 例接受埃克替尼（icotinib）治疗（125 mg，每日 3 次）。

接受RFA的肺部肿瘤平均大小（3.76±1.52）cm（1.50～9.00 cm）；71个肿瘤，71次消融， 平均达到靶温度的时间（2.0±1.6） min（1.4～12.0 min）消融时间平均（22.0±7.9） min（11.50～51.00 min）。 所有患者无围术期死亡，54例消融过程顺利；13例存在并发症（包括1例断针，1例恶心呕吐，2例胸痛，3例肺内出血，2例胸腔内出血，7例消融后气胸，其中3例需要胸腔闭式引流。部分患者同时合并有几种上述并发症）。

随诊截止至2017年9月9日，随访3～87个月，平均随访21.9个月。随访过程中49例无复发转移者继续口服原EGFR-TKIs治疗；13例因肺原发灶局部进展而再次消融，其中4例进行2次消融，术后继续口服靶向药物治疗或改用化疗，局部进展率为 19.4%（13/67），局部进展时间平均（18.09±14.79）个月（95%CI：14.94～22.00）；其余 5 例全身进展者死亡或改用化疗。平均PFS为（33.98±5.00）（95%CI：24.17～43.78）个月，平均 OS 为（36.04±4.20）（95%CI：27.80～44.28）个月（见图 1）。

图1 RFA联合EGFR-TKIs治疗NSCLC的PFS和OS

RFA联合不同EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）治疗NSCLC的平均PFS分别为（36.1±6.5）（95%CI：23.2～48.9）个月、（17.0±3.4）（95%CI：10.2～23.7）个月和（29.3±4.5）（95%CI：20.5～38.1）个月，中位 PFS 为（31.0±5.8）（95%CI：19.6～42.4）个月、（15.0±2.3）（95%CI：10.5～19.5）个月和（22.0±10.3）（95%CI：1.9～42.1）个月，Log Rank（Mantel-Cox）检验 χ2＝0.542，P＝0.763。 平均 OS 分别为（40.2±5.7）（95%CI：29.1～51.3）个月、（17.0±3.2）（95%CI：10.7～23.4）个月和（36.04±4.20）（95%CI：27.80～44.28）个月，中位 OS 分别为（35.0±4.0）（95%CI：27.2～42.8）个月、（15.0±1.6）（95%CI：11.9～18.1）个月和（41.0±5.7）（95%CI：29.9～52.1）个月，Log Rank（Mantel-Cox）检验 χ2＝3.841，P＝0.147（见图 2）。

图2 RFA联合不同EGFR-TKIs治疗NSCLC的PFS和OS

3 讨论

在NSCLC中，28%为早期肺癌（即Ⅰ期肺癌，T1-2aN0M0），其余 72%为中晚期肺癌［7］。 肿瘤消融治疗主要用于早期NSCLC的治愈性消融和中晚期NSCLC 的姑息性消融［2］。Liu 等［8］回顾性研究了 RFA治疗29例Ⅰ期NSCLC（ⅠA期14例，ⅠB期15例）的长期随访结果，肿瘤平均直径2.9 cm（1.5～4.8），平均随访25个月，平均局部复发时间24个月；中位OS和肿瘤特异性生存时间分别为57个月和63个月；1、3、5年的OS分别为90.5%、76.4%、65.5%，1、3、5年的肿瘤特异性生存率分别为95.2%、86.6%、74.2%。ⅠA期和ⅠB期生存率1年为87.5%和92.3%，2年87.5%和73.4%，3年87.5%和58.7%（P＝0.596）， 平均生存时间分别为65个月（95%CI 51～79）和55个月（95%CI 38～71），两组间差异无统计学意义（P＝0.596）。 Yang等［9］回顾性分析了 CT 引导下MWA 治疗47例早期NSCLC，平均随访30个月，复发的中位时间为45.5个月。

近年来基因检测指导下的个体化治疗已经成为晚期NSCLC的标准治疗模式：推荐对晚期肺癌患者做EGFR基因检测，如果存在EGFR基因突变，优选选择EGFR-TKIs治疗。EGFR敏感突变的NSCLC患者能够从EGFR-TKIs的治疗中获益，在PFS显著优于化疗。多项Ⅲ期临床研究证实，EGFRTKIs已经成为针对中晚期肺癌敏感突变人群的一线治疗首选［10-15］。

有研究显示：RFA后的肺部肿瘤局部控制率为89.3%，EGFR-TKIs治疗 PFS为 13个月，RFA后PFS为24个月，可以看出，RFA联合后续治疗（EGFR-TKIs或化疗）的局部控制率明显高于单独应用EGFR-TKIs［4］。本研究对EGFR敏感突变的初治NSCLC患者口服EGFR-TKIs的同时进行RFA，即“分子靶向”+“物理靶向”治疗。无围术期死亡，并发症发生率18.3%（13/71），其中严重并发症（需要胸腔闭式引流的气胸3例）发生率4.2%（3/71），轻微并发症发生率为14.1%（10/71），与以往报道结果类似［16］，说明RFA操作安全。本组67例患者均属敏感突变，RFA联合EGFR-TKIs治疗的肿瘤局部控制率为80.60%，平均PFS为34个月，平均OS为36个月，说明RFA联合EGFR-TKIs治疗NSCLC的有效性，即射频消融提高了EGFR-TKIs的肿瘤局部控制率。本文也比较了联合不同EGFR-TKIs治疗NSCLC的PFS和OS，尽管吉非替尼和埃克替尼治疗组优于厄洛替尼治疗组，但是没有统计学差异。

总之，针对EGFR敏感突变的NSCLC患者，RFA联合EGFR-TKIs可提高局部控制率，并延长肿瘤 PFS和 OS。