自身免疫性多腺体综合征Ⅳ型：胸腺瘤、白癜风、重症肌无力、系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮及普秃并发一例

钱玥彤 刘佳玮 刘薇 马东来

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科

自身免疫性多腺体综合征（autoimmune polyglandular syndromes，APS）是指同一个体存在至少两种自身免疫性腺体功能缺陷的一种综合征，也可合并其他非内分泌自身免疫病。APS目前分为4种类型：Ⅰ型表现为存在慢性念珠菌感染、慢性甲状旁腺功能减退及艾迪生病（Addison disease）中至少两种疾病；Ⅱ型表现为在艾迪生病的基础上，合并自身免疫性甲状腺疾病或1型糖尿病；Ⅲ型表现为在自身免疫性甲状腺疾病基础上，根据是否合并自身免疫性内分泌病（如1型糖尿病等）、胃肠道或肝脏自身免疫病（如慢性萎缩性胃炎等）、皮肤神经肌肉或神经系统自身免疫性疾病（如白癜风、斑秃、重症肌无力、慢性荨麻疹等）或胶原疾病、血管炎或血液系统自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）分为A、B、C、D四型；Ⅳ型为上述分型未包括的自身免疫性疾病的组合［1］。目前国内外均有白癜风并发一或两种自身免疫性疾病的报道，经查阅国内外文献，尚未见有白癜风同时合并胸腺瘤、重症肌无力、系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮和普秃5种自身免疫病的报道。现将我科诊治的1例报道如下。

病历资料

患者女，62岁。因全身多发白斑16年，头皮、躯干、上肢红斑、水疱8年余，加重1年，于2017年11月30日到我科就诊。1996年体检时发现前纵膈肿物，同年行肿物切除术，术后病理诊断为胸腺瘤（淋巴细胞为主型），并于术后接受系统放化疗（具体化疗药物及放射剂量不详）。2002年双手背部无明显诱因出现多发片状白斑，边界清楚，就诊于我院，诊断为白癜风，患者未规律诊治，皮损逐渐累及面部、胸部、背部和四肢。2004年诊断为重症肌无力，口服溴吡斯的明120 mg/d治疗，病情控制良好。2010年额面部、躯干无明显诱因出现个别绿豆至黄豆大小水疱，水疱易破，疱液清亮，破溃愈合后遗留白斑，红斑、水疱可自行消退，但此起彼伏，日晒后皮损加重，双手指甲甲根及甲周皮肤红肿，多个指甲萎缩脱落，同时伴有四肢关节肿痛和口腔溃疡，就诊于我院。实验室检查：抗核抗体均质型阳性，滴度1∶1 280（参考值：阴性，以下同），抗双链DNA抗体189 IU/ml（＜100 IU/ml），血尿常规、抗可溶性核抗原抗体均正常或阴性。诊断为系统性红斑狼疮，予以泼尼松及羟氯喹治疗（具体剂量不详），服药期间症状缓解，水疱消退。2014年患者因肺部感染（巨细胞病毒性肺炎、甲型H1N1流行性感冒肺炎）引发重症肌无力危象，使用人丙种球蛋白、溴吡斯的明及泼尼松（60 mg/d）治疗，病情稳定后泼尼松规律减量，使用期间无新发红斑、水疱；同年患者逐渐出现弥漫性脱发，而后眉毛、睫毛、腋毛、阴毛均逐渐全部脱落，未予诊治。近1年患者口服泼尼松逐渐减量后，头皮、额面部、躯干、双上肢水疱复发加重，遂于我科就诊。

既往史：2004年患“单纯红细胞再生障碍性贫血”，口服叶酸及中药治疗（具体成分不详），目前已基本痊愈。高血压病史4年，口服酒石酸美托洛尔片（商品名：倍他乐克）治疗，血压控制正常。个人史无特殊，家族中无类似疾病患者。

体检：一般情况良好，各系统检查无异常，全身体表淋巴结未触及肿大。甲状腺触诊未及结节。四肢肌力正常。皮肤科情况：头皮、面部、上胸部、双上肢可见散在、多发大小不一的红斑，部分表面结痂，尼氏征阳性；全身散在分布大小不一的色素减退斑和色素脱失斑，双手背大面积色素脱失；双手指甲甲板萎缩；头发、眉毛、腋毛、阴毛均缺失。见图1。

实验室检查：抗核抗体（IgG型）均质型阳性，滴度1∶640（＜ 1∶40）；抗双链DNA抗体276 IU/ml（＜ 100 IU/ml），补体C4 88 mg/L（100 ～ 400 mg/L），IgG 17.78 g/L（7.00 ～ 17.00 g/L），IgM 2 400 mg/L（400～2 300 mg/L），红细胞沉降率41 mm/1 h，狼疮抗凝物1.62（≤ 1.2），抗桥粒芯糖蛋白（Dsg）⁃1抗体及抗Dsg⁃3抗体均阳性。血尿常规、肝肾功能、甲状腺功能、甲状腺抗体、甲状腺球蛋白、降钙素、抗BP⁃180抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗可溶性核抗原抗体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体均正常或阴性。取背部水疱行组织病理学检查，HE染色示表皮内裂隙性水疱，可见棘层松解细胞，基底膜上可见单层基底细胞，真皮浅层血管周围少量淋巴细胞浸润（图2）。

诊断：自身免疫性多腺体综合征Ⅳ型（胸腺瘤、白癜风、重症肌无力、系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮合并普秃）。

治疗：予口服甲泼尼龙24 mg/d治疗，目前正在进一步随访中。

图1 患者皮损表现 1A：前胸部散在分布大小不一的红斑，部分表面结痂，并见色素减退斑和色素脱失斑；1B：背部皮损；1C：头皮见大小不一的红斑及色素脱失斑，部分红斑表面结痂，头发、眉毛缺失；1D：双手背大面积境界清楚的色素脱失斑，双手指甲萎缩变形；1E：双腋窝腋毛缺失

图2 患者背部水疱组织病理检查（HE×100） 表皮内裂隙性水疱，可见棘层松解细胞，基底膜上可见单层基底细胞，真皮浅层血管周围少量淋巴细胞浸润

讨 论

白癜风是一种获得性色素脱失性皮肤病，虽然目前其病因与发病机制尚不明确，但多数认为是一种自身免疫性疾病，细胞免疫在发病中起重要作用，患者血清中也普遍存在抗黑素细胞抗体。文献报道至少有30%的白癜风患者同时合并一种或几种自身免疫性疾病［2］，其中最常见的是合并自身免疫性甲状腺炎（14% ～ 34%）［1］，还可以合并斑秃、糖尿病、艾迪生病、银屑病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、恶性贫血、重症肌无力、天疱疮、硬斑病及类风湿性关节炎等［3］。天疱疮是一种较少见的自身免疫性大疱性皮肤病，也可以和重症肌无力、胸腺瘤、甲亢、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、糖尿病等多种自身免疫性疾病并发［4］。2003年Jain等［5］报道了首例白癜风合并寻常型天疱疮。重症肌无力是一种神经肌肉接头处乙酰胆碱受体自身致敏和破坏所导致的免疫性疾病，10%～20%重症肌无力患者伴有胸腺瘤，30%～50%胸腺瘤患者伴有重症肌无力［6］。斑秃是一种由自身免疫介导的炎症性疾病，包括全秃和普秃等类型。斑秃也可合并自身免疫性甲状腺病和白癜风等多种自身免疫性疾病［7］。本例患者以胸腺瘤为首发疾病，而后出现白癜风、重症肌无力、系统性红斑狼疮、普秃、寻常型天疱疮，最后诊断为自身免疫性多腺体综合征Ⅳ型，临床上少见。

临床上，APS通常首发内分泌腺的自身免疫性疾病，其他疾病逐渐发生，因此当出现一种内分泌腺的自身免疫性疾病时就应及时检测其他内分泌腺自身抗体，进行疾病相关激素及抗体检测、人类白细胞抗原（HLA）易感基因及自身免疫调节基因（AIRE）突变位点筛查等［8］。由于此类疾病常出现自身免疫性甲状腺功能异常，因此，尽管目前本患者无相关疾病证据，但仍应密切监测甲状腺功能及抗体。

APS的发病机制尚不明确，可能与基因易感性相关，也可能与各种自身免疫性疾病发生发展中相似的自身免疫过程、相同的细胞因子作用及抗体作用相关。本例患者6种疾病并发的机制尚不明确，目前仅有对同时合并两种自身免疫性疾病的假说。白癜风并发系统性红斑狼疮可能与T细胞功能紊乱有关［9］。白癜风合并天疱疮推测可能与以下因素有关：①白癜风和天疱疮存在相同的易感基因位点即HLA DR4⁃DQ1单倍型，表达某些自身抗体导致疾病的发生；②白癜风患者中肿瘤坏死因子（TNF）⁃α表达增高，而TNF⁃α是天疱疮水疱形成过程中一个重要的介质［10⁃11］；③角质形成细胞上的胆碱能受体能通过调节抗桥粒芯蛋白（Dsg）1和3的表达水平及Dsg3的磷酸化状态调控角质形成细胞间桥粒的粘附［7］，白癜风患者乙酰胆碱酯酶水平下降使乙酰胆碱灭活减少，活动增加，对胆碱能受体出现负调节作用，使角质形成细胞间的粘附作用下降，导致天疱疮的形成；④补体系统在棘层松解的形成上也起到一定作用，由于白癜风患者存在硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase）缺陷，使白癜风患者更容易受到补体介导的损伤，从而更容易发生天疱疮［10］。白癜风并发斑秃可能是由于黑素细胞和毛囊抗原同时受到辅助性T细胞介导的免疫反应的攻击，或失活的非特异性抑制因子介导免疫反应，导致多克隆B细胞激活，并产生多种自身抗体，从而引起这两种疾病的发生，也有学者认为毛囊结构的破坏可能与黑素细胞抗体介导的免疫损伤有关［12］。

APS的治疗应以多种疾病综合治疗为主，关注各个内分泌腺的相互关联，根据病情变化及时调整方案，并定期随访。