牛国栋：房颤消融围手术期抗凝策略怎么选？为你支招!

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

导管消融给房颤患者带来获益的同时，也增加了卒中等栓塞事件的风险，为减少血管栓塞事件进行抗凝治疗又会导致患者出血风险增加。因此，对房颤消融患者如何进行围手术期抗凝管理，一直是目前临床上十分棘手的重点难点问题，随着非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOACs）在非瓣膜性房颤患者抗凝治疗应用的逐渐增多，其与传统抗凝药物的对比性研究进展如何？该如何看待两者的优势和劣势？中华医学会心电生理与起搏分会青年委员会副主任委员、阜外医院心律失常专科病区主任牛国栋教授结合国内外相关临床试验及指南解析了房颤消融围手术期抗凝策略的最新进展。

牛国栋教授指出，历年来的指南和专家共识一致推荐导管消融为房颤患者的一线治疗，证据等级也相当高。对于接受抗心律失常药物治疗后仍有症状发作，并希望接受进一步控制心律的阵发性房颤患者，推荐进行导管消融，以改善房颤症状（Ⅰ类证据）。持续性/长程持续性房颤，应考虑行导管消融治疗（Ⅱa类证据）。2016年ESC/EACTS房颤管理指南、2017HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE房颤消融术专家共识声明中，阵发性房颤推荐导管消融（Ⅰ类证据）、持续性房颤进行导管消融是合理的（Ⅱa类证据），长程持续性房颤可考虑导管消融（Ⅱa类证据）。

在这一理念的指导下，全球房颤导管消融手术量逐年攀升。国家卫生健康委员会网上注册系统的资料显示，心房颤动导管消融手术比例逐年增加，2013年、2014年和2015年房颤导管消融占总导管消融手术的比例分别为17.7%、19.7%和19.7%。国家心血管病中心/阜外医院的中国心律学年度报告显示，2015年我国房颤导管消融患者的人数超过3万例。2017年3万例左右的房颤消融手术中，有2.4万余例射频热凝术。如何安全有效开展房颤导管消融十分重要，然而从房颤消融之初由于术中抗凝问题导致血栓事件一直如影随形，同时也抗凝后导致出血事件的增加。因此，平衡围手术期的抗凝治疗、减少并发症是房颤射频消融有效开展的基础。

导管消融策略的演变及并发症梳理

血栓栓塞/出血风险始终伴随房颤导管消融的发展。消融策略演变大体脉络梳理如下：1995年右房分区隔离作为主要术式，1998年，Haissaguerre等证明肺静脉局灶发放快速冲动可以诱发房颤，消除房颤的触发灶就可以消除房颤的发生。这一里程碑式的研究成为房颤导管消融研究历程上的重要转折点，从1998年开始，几乎全球所有重要的电生理室均开始尝试进行阵发性房颤的点消融治疗。然而，由于房颤的触发灶很难被全部发现和彻底消融，这一消融方法的成功率仍难尽人意，而且导致了一种新的医源性疾病，即射频消融所致的肺静脉狭窄。2000年Haissaguerre等发现左心房与肺静脉肌束之间的电连接具有主要的突破点，将这些突破点消融后，可实现肺静脉的电隔离。Cappato等发表在《循环》（Circulation）杂志对全球100家房颤中心导管消融情况调查（1995～2002）主要是围绕导管消融有效性和安全性进行调查。这项调查共计纳入8745例房颤患者，其中2389例（27.3%）消融＞1次，4550例（52.0%）无抗心律失常药物治疗（AADs），2094例（23.9%）服用抗心律失常药物治疗 （AADs） 。全球房颤导管消融并发症发生情况（1995～2002）统计结果显示，4例早期死亡（大面积脑栓塞2例，心包外肺静脉穿孔和不明原因各1例），卒中20例（0.28%）。短暂性脑缺血发作（TIA）47例（0.66%），心包压塞107例（1.22%）（非心包渗出）。共发生严重并发症524例（5.9%），其中出血/血栓相关的并发症超过176例，占1/3。如果计入心包渗出的例数可能占1/2左右，这一数字非常惊人。导管射频消融术是治疗心房颤动安全而有效的方法，效果显著优于抗心律失常药和电复律，问题往往是出在非消融治疗因素，比如卒中、严重的心包压塞导致的休克。

□牛国栋：平衡围手术期的抗凝治疗是房颤射频消融有效开展的基础

2016欧洲心脏病学会（ESC）指南中概述了房颤导管消融围术期常见并发症。术中的严重并发症发生率为5%～7%，其中2%～3%的并发症可危及生命，最严重的并发症是卒中/TIA（＜1%）、心包压塞（1%～2%）、静息性卒中（10%）和肺静脉狭窄。心包压塞发生率与10年前无变化，通过核磁筛选的静息性卒中达到10%。

术后并发症主要有卒中（尤其是术后一周）、延迟性心包压塞、心房食管瘘。导管消融与血栓栓塞和出血事件风险均相关。危及患者生命的并发症（包括围手术期卒中）＜2%。围手术期死亡发生率＜0.2%，食管损伤（穿孔/瘘管）＜0.5%。围手术期的并发症也不少，其中卒中（包括TIA/空气栓塞）＜1%，心包填塞1%～2%。同时还有不到5%的患者发生严重并发症，肺静脉狭窄＜1%，持续性膈神经麻痹1%～2%，血管并发症2%～4%，其他严重并发症1%。据报道房颤消融所致的无症状性血栓栓塞事件发生率高达7%～38%。CHADS2/CHA2DS2-VASc评分认为与围术期栓塞风险相关。

研究共纳入565例接受导管消融的AF患者，旨在评价CHADS2/CHA2DS2-VASc评分用于AF患者导管消融后危险分层的效力。主要临床终点为血栓栓塞事件（缺血性卒中、TIA、周围性栓塞或肺栓塞，或导管消融术后随访期间死亡）的发生率。经过39.2±22.6个月的随访，共有27例患者（4.8%）出现了不良结局。（Chao TF，et al. J Am Coll Cardiol，2011）

心包填塞、卒中和TIA是导管消融术后的常见并发症。优化导管消融围手术期的抗凝治疗非常重要，有助于实现卒中和出血风险最小化。房颤患者导管消融术前、术中和术后的血栓栓塞机制存在差异。消融前，导管的介入和操作可以使之前存在的血栓移动，因此需要抗凝治疗以最小化左心房血栓形成的风险。消融中鞘和导管进入左心房，以及消融产生热量可介导内皮损伤。血液与消融硬件的外表面接触，以及产生的血栓形成碎片可触发高凝状态，房颤转换为窦性心律后发生的血流改变。消融后，心房组织在手术后持续数周功能衰竭，导致收缩性降低，且消融热量导致的内皮损伤需要时间愈合。

导管消融为何与血栓栓塞事件相关？这是由于术中导丝导管损伤内皮细胞后，暴露出内皮下的胶原，激活血小板和凝血因子Ⅻ，激活了内源性凝血途径；受损与内皮细胞释放组织因子会激活外源性凝血途径，两条途径会导致术中栓塞事件高发。因此，建议术前抗凝以预防术中栓塞事件的发生。2018中国心房颤动专家共识推荐术前抗凝的建议主要有两个判定标准，一是对于房颤持续时间≥48小时或未知持续时间者，在术前应进行≥3周的系统性抗凝治疗；二是经CHA2DS2-VASc评分≥2分的阵发性房颤患者和所有持续性房颤，均需口服华法林（维持INR2.0～3.0）或新型口服抗凝药物（NOACs）至少3周。严格来说CHA2DS2-VASc超过1分的都要进行抗凝治疗。血栓检出率与CHA2DS2评分相关（0分者≤0.3%，≥2分者＞5%）。

做好导管消融的术前准备，主要是对血栓风险进行评估。左房/左心耳血栓的筛查以经食道超声（TEE）作为金标准。据文献报道，系统抗凝的房颤患者术前左房血栓检出率为1.6%～2.1%，由于很多患者没有进行抗凝准备，实际情况可能高于这一比率，因此常规推荐进行3周或更长时间的抗凝治疗再进行TEE筛查是更为合理的选择（Ⅱa推荐）。2012年HRS/EHRA推荐对房颤持续≥48小时或未知时间者均应采用TEE，而对窦律或房颤持续＜48小时者则无强制要求。

导管消融围术期抗凝的“六年”变迁

从导管消融围手术期抗凝治疗的发展趋势来看，2012年前房颤导管消融围术期抗凝停用华法林，推荐低分子量肝素（LMWH）桥接治疗。2007年，HRS/EHRA/ECAS专家共识的AF消融后应使用LMWH或静脉肝素作为桥接，以恢复全身抗凝治疗。2012年HRS/EHRA/ECAS专家共识在AF消融时没有使用华法林进行抗凝治疗的患者，应使用LMWH或静脉肝素作为恢复全身性抗凝治疗的桥接。现在不再推荐LMWH桥接，取代以NOACs。欧洲心律学会（EHRA）声明在接受VKA治疗的患者中应当在不间断VKA治疗的情况下进行消融。HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE房颤消融术专家共识声明，对于已接受抗凝治疗的患者，推荐在导管消融手术时无需中断华法林或NOAC治疗。

ESC房颤管理指南指出，在操作过程中应考虑VKA或NOAC持续口服抗凝治疗，保持有效的抗凝。Meta分析显示，与间断华法林治疗相比，不间断的华法林治疗显著降低卒中/TIA和出血风险，尤其是血栓栓塞事件下降70%～80%，大出血风险下降20%～30%。Meta分析（12项观察性研究和1项RCT研究）纳入不间断华法林治疗（n=7877）和间断华法林并使用肝素/伊诺肝素桥接治疗（n=9557）。与间断华法林治疗相比，不间断华法林治疗显著降低卒中/TIA和出血风险。

2015年NOAC首个且唯一针对房颤射频消融患者的前瞻、随机、开放式研究VENTURE-AF结果公布。研究目的是评估利伐沙班或维生素K拮抗剂（VKA）用于房颤导管消融患者的疗效和安全性。主要终点是导管消融后30天内的大出血事件。2013年2月～ 2014年9月对来自5个国家37家中心的248例患者进行随机分组[意向治疗（ITT）人群）。244例患者至少接受一次研究药物治疗（安全性人群），221例患者进行导管消融手术（符合方案人群）。平均年龄59岁，71%为男性，74%为阵发性房颤，平均CHA2DS2-VASc评分为1.6；通过TEE或ICE确诊存在心源性血栓，随机前3周记录抗凝充分，手术前4～5周随机接受研究药物治疗的患者，随机分配到不间断利伐沙班（20mg/d）和不间断华法林两组，消融前开始服用直至术后4周。结果显示，利伐沙班组无缺血性卒中及大出血事件（n=0），射频消融围手术期持续利伐沙班治疗与VKA治疗的疗效和安全性相当。

2017年RE-CIRCUITTM研究方案是一项国际多中心、随机对照、开放标签研究，旨在比较非瓣膜性房颤患者导管消融围手术期持续服用达比加群和华法林的安全性。招募来自104个地方共704名阵发性或持续性房颤患者计划接受导管消融治疗，最终对635例患者接受导管消融治疗进行不间断抗凝治疗。术前抗凝治疗4～8周，导管消融当日早上服用达比加群，手术当晚在移除鞘管和止血后不超过3小时内继续达比加群给药。筛查期0～2周，之前服用维生素K拮抗剂（VKA）的患者INR＜2.0时启动达比加群（150mg BID）治疗。筛选的所有患者在进行消融手术之前都做过经食管超声心动图，以确定左心房是否有血栓栓塞。在12周～16周的治疗中评估疗法的安全性和有效性，治疗结束后随访8周。主要终点为从穿刺开始到消融治疗后8周内发生的采用国际血栓和出血协会（ISTH）定义的大出血事件。次要终点是从穿刺开始到消融治疗后8周内卒中/全身性栓塞/短暂性脑缺血发作事件、少量出血事件或有效性和安全性终点的复合指标。达比加群组和华法林组的小出血事件发生率相当[59例（18.6%）vs.54例（17.0%）]。

该研究发现，达比加群（150mg BID）较华法林显著降低大出血风险。与不间断华法林治疗（n=318）相比，不间断达比加群（150mg BID）治疗（n=318）在房颤消融术后大出血发生率绝对风险下降5.3%（95%CI，-8.4，-2.2，P=0.0009），相 对 风 险 下 降77.2%。此外，从消融手术开始就已经显见达比加群大出血发生率较华法林更低的差异。随时间推移达比加群较华法林降低大出血的优势更为显著（HR=0.22，95%CI，0.08 ～ 0.59）。

RE-CIRCUIT研究表明，在非瓣膜病变性房颤患者进行消融时，不间断的达比加群可以有效降低患者发生卒中的风险。相比于不间断的华法林，使用不间断达比加群的患者出血风险也更低。然而，大部分的出血事件发生在消融前8小时内使用达比加群的患者中。尽管目前没有足够的证据证明究竟哪种治疗方式最佳，但目前学术界公认的是使用最低限度间断的DOACs（直接口服抗凝药）。该研究为NOACs用于房颤射频消融术围手术期提供了更为夯实的证据。根据2012年专家共识的建议实施消融术，与控制良好的华法林组比较（TTR为66%）。不间断的NOACs在消融中预防卒中的获益已经在观察性研究中得到验证。

2017美国心脏协会（AHA ）年会发布的一项最新前瞻性多中心的开放性随机对照研究ABRIDGE-J评估亚洲射频消融患者中使用达比加群的获益。在年龄20～85岁、开始导管消融术的阵发性或持续性房颤患者中，比较最低限度间断达比加群相比于不间断华法林在房颤导管消融的非瓣膜病变性房颤患者中的临床获益发现。研究的首要终点为患者进行消融期间或消融后3个月的时间内由ISTH（国际血栓与止血学会）认定的主要出血事件的发生；次要终点则为卒中、全身性栓塞或TIA（短暂性脑缺血发作）的复合事件，所有的出血事件以及主要出血事件和血栓栓塞事件的复合事件。共有132名患者的给药时间和消融时间间隔（D-A interval）小于24小时，其中有14%的患者接受了肝素过渡性治疗；而在D-A interval大于24小时的83名患者中，有70%的患者进行了肝素过渡性治疗。

给予达比加群（150mg BID）或110mg BID（年龄≥ 70岁或 Ccr 30～ 50 mL/min），华法林（INR:年龄＜70岁2.0～3.0，≥70岁1.6～2.6）。研究结果显示，在接受消融的亚洲非瓣膜病变性房颤患者中，相比于不间断的华法林治疗，无论患者是否使用肝素，最低限度间断达比加群组患者的较华法林显著降低亚洲患者的大出血风险且疗效相当，达比加群（44.1%服用150mg BID组大出血事件发生率+55.9%服用达比加群110mg BID）大出血事件为3/220，华法林11/222，P=0.032。血栓栓塞事件的发生率也更低。

总结循证医学证据看房颤导管消融围手术期抗凝指南的变迁，可以看到一条清晰的脉络。2010年NOAC无射频消融患者证据，常规推荐传统抗凝方案，改用皮下低分子量肝素注射，以降低出血风险；2012年JACC报道达比加群（150mg）显著增加房颤射频消融患者栓塞和出血风险。2013年Ⅲ期研究ROCKET显示，在复律或消融治疗前后，利伐沙班较华法林栓塞发生率、全因死亡率相当，卒中或全身性栓塞、心血管死亡(CV)及全因死亡风险更低。2015年VENTURE-AF研究射频消融房颤患者中，利伐沙班组无缺血性卒中及大出血事件（0例）。2016年VENTURE-AF研究指南更新，NOAC被推荐用于房颤射频消融患者围手术期抗凝,推荐NOAC或华法林进行不连续的非桥接的术中抗凝治疗方案。

2017年RE-CIRCUIT研究指出房颤射频消融围手术期，达比加群大出血风险显著低于华法林，疗效相当。NOAC两大前瞻性研究VENTURE-AF和RECIRCUIT为房颤射频消融围手术期抗凝提供了新的证据和参考。2017HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE房颤导管消融术专家共识中提出，对于已经使用华法林或达比加群抗凝治疗的行房颤射频消融的患者，导管消融手术时无需间断使用华法林或达比加群治疗被列为ⅠA类证据。

2012年欧洲心脏病学杂志（Eur Heart J）Camm等报道，术后推荐房颤消融手术后使用华法林（TTR＞65%～70%）或一种NOAC进行全身抗凝治疗至少2个月（IC-EO）。术后抗凝原则如下：对于桥接抗凝的患者，在拔除股静脉鞘管后4～6小时开始应用华法林和LWMH重叠治疗，指导INR升高至治疗窗（2.0～3.0）后开始停用低分子肝素 （LWMH）。2018年AF导管消融围手术期的抗凝治疗管理路径显示，NOAC术前12小时停用，术后APTT降至250s以下后重新开始口服。

对于未中断华法林或使用NOAC的患者，术后无需使用LWMH，继续应用华法林，使INR维持在2.0～3.0即可。房颤消融术后晚发的血栓栓塞事件同样值得关注。目前的指南规定，在房颤术后，即使CHADS2/CHA2DS2-VASc评分=0，应口服华法林抗凝治疗至少2个月，一是心房内膜损伤需要修复，二是心房短期血栓仍然存在，2个月后无论其是否有房颤复发，根据患者CHADS2/CHA2DS2-VASc评分决定是否继续抗凝。而对于卒中高危患者（推荐应用CHADS2/CHA2DS2-VASc评分≥2），则应该长期口服OAC预防卒中发生。

2018年推出的国内AF导管消融围手术期抗凝治疗的管理路径,严格遵循了循证医学证据。CHADS2/CHA2DS2-VASc评分＜1分，可以不进行抗凝治疗；CHADS2/CHA2DS2-VASc评分≥2或持续性房颤，建议口服NOAC抗凝3～4周。华法林术前不需停用，保持INR2.0～2.5，NOAC术前12小时停用。术后活化部分凝血活酶时间（APTT）降至250s以下重新开始口服。术中完成房间隔穿刺给予普通肝素100U/kg，术中每小时追加肝素1000 U或根据ACT结果决定。术后给华法林或NOAC至少2个月。2个月后根据房颤是否复发，患者血栓风险、出血风险等整体评估患者是否停用口服抗凝治疗。CHADS2/CHA2DS2-VASc评分≥2的患者，尤其有卒中史的患者不建议停用抗凝治疗。

专家小传

牛国栋，现任中华医学会心电生理与起搏分会青年委员会副主任委员，卫生部国家医学考试中心特聘专家，中华心律失常学杂志编委，海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会委员。2003年开始从事心律失常的经导管射频消融介入治疗，熟练掌握心电-三维标测技术，包括各种类型室上性心动过速（包括合并器质性心脏病及外院治疗不成功者）、各种类型室性心律失常（包括无休止室速及合并器质性心脏病者）、心房扑动（包括复杂房扑及外科术后继发房扑）、房性心动过速，以及心房颤动等。2007 ～ 2008年赴美于国际射频消融技术的发源地之一——著名的Jackman导管室深造，系统学习心电三维标测系统及磁导航系统在复杂疑难心律失常中的应用等新技术，同时针对不适当窦性心动过速、心房碎裂电位与心脏神经网络及心房颤动等领域开展深入研究并发表英文论著多篇（包括著名的《循环》杂志），并作为第一作者受邀，负责著名的心律失常英文专著Cardiac Mapping第3版中“神经机制介导的房性心律失常的标测”一章的撰写；关于心脏神经系统的部分研究成果受邀于国际级专业会议（AHA 2007、 Heart Rhythm Society）作会议发言。

作为主要研究人员先后从事国家级临床研究多项，包括国家自然科学基金、十五国家科技攻关、十一五国家科技支撑计划等。作为分项目负责人参加卫生部科技专项基金－心血管疾病监测、预防预警和诊治技术应用研究（2009.8.1－2012.7.30）中子课题心房颤动的射频消融规范化研究。此外，参编心血管内科中文专著多部（《临床心律失常学》第2版、《实用心律失常学》等。2008年，参加中国心电学会（中国医药生物技术协会）及中国心律学会（中国生物医学工程学会）主办的中国心电学论坛2008“心电学大比武”竞赛，荣获一等奖。