高龄老年骨质疏松患者骨代谢特点及初次接受唑来膦酸治疗后急性期不良反应观察

张俐 杨云龙 崔妍 吴永华

南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院老年科，江苏 苏州 215002

骨质疏松被称为“沉默的疾病”，因为它通常是无痛的、悄无声息的，直至发生了骨折。人口老化程度越高，骨质疏松的患病人数越多。老年人群中骨质疏松的患病率随着年龄的增大而增高。老年性骨质疏松患者的骨代谢常被认为呈低转换型[1]，但也有学者发现一部分老年骨质疏松患者的骨代谢是活跃的[2]。唑来膦酸钠是第三代双膦酸盐，有抑制破骨细胞活性，减少骨吸收的作用，是目前在临床中广泛应用的一种含氮的静脉双膦酸盐类药物，发热、骨痛、肌痛等不适是唑来膦酸钠常见的急性期不良反应(acute-phase response，APR)表现[3]。

80岁以上老年人常合并多种慢性疾病，肝肾功能有不同程度减退，抗骨质疏松治疗中需要尤其注意其安全性和不良反应。80岁以上高龄骨质疏松患者骨转换是否都低，是否适合接受抗骨吸收治疗，是否能耐受唑来膦酸的急性期不良反应，目前讨论的并不多，是需要关注的问题。因此，本研究收集了我院就诊的80岁以上骨质疏松患者资料，与65～80岁和65岁以下绝经后患者骨代谢指标对比，并观察唑来膦酸急性期不良反应的耐受情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2011年1月-2017年9月在我院老年科或骨质疏松科就诊的骨质疏松患者216例，均未曾接受抗骨质疏松药物治疗，年龄45～93岁，女性182例，男性34例。研究对象均符合中国原发性骨质疏松症诊疗指南(2011年)的原发性骨质疏松诊断标准。排除标准：①继发性骨质疏松；②严重肝肾功能不全，Cockcroft公式计算肌酐清除率<35 mL/min；③3个月内临床骨折病史；④1个月内发热或有感染性疾病史；⑤曾有双膦酸盐、雌激素、甲状旁腺激素等影响骨代谢药物使用史。本研究患者均知情且签署知情同意书，并获得医院伦理委员会批准通过。

1.2 分组方法及观察指标

216例患者按年龄分为高龄老年组(年龄≥80岁)和非高龄老年组(65岁≤年龄<80岁)及绝经后非老年组(年龄<65岁绝经后女性)。所有患者详细询问病史，记录既往骨质疏松诊疗情况，进行体格检查，计算体质量指数(body mass index，BMI)，均在使用抗骨质疏松药物之前留取清晨空腹静脉血，送生化室查碱性磷酸酶(alkaline phosphates，ALP)、血钙(Ca)、血磷(P)、血淋巴细胞总数(L)、血肌酐(Cr)；采用化学发光法测定血清Ⅰ型胶原C-末端肽交联(C-terminal telopeptide of type I collagen，CTX)、Ⅰ型原胶原N-端前肽(procollagen type 1 N-peptide，P1NP)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)；酶联免疫吸附法测定25羟维生素D[25 hydroxy vitamin D，25(OH)D]。用Cockcroft公式估算肌酐清除率。比较组间各临床和实验室指标的差异。

所有入组患者评估双膦酸盐的使用禁忌，结合患者自身意愿，140例患者予唑来膦酸5 mg(Novartis Pharma Schweiz AG，商品名密固达)静脉滴注治疗。给药前予0.9%氯化钠注射液500～1 000 mL静脉滴注水化。配合使用钙片(碳酸钙D 600 mg/d)及维生素D(骨化三醇0.25 μg/d或阿法迪三0.25 μg/d)口服。按年龄分为80+组(年龄80～93岁)和80-组(年龄58～80岁)，观察对比两组输注唑来磷酸后两周内出现APR的情况。登记不良反应具体表现及开始、持续时间，给予物理降温、增加补液等对症处理，体温超过38.5 ℃时予非甾体类抗炎药口服。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 高龄老年组与非高龄老年组、绝经后非老年组间各临床指标比较

3组间BMI、血钙、血磷、ALP、外周血淋巴细胞计数差异均无统计学意义(P>0.05)。非高龄老年组血肌酐水平高于绝经后非老年组(P=0.01)；高龄老年组与绝经后非老年组比较，血肌酐偏高(P=0.000)，25(OH)D 水平偏低(P=0.007)，甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平偏高(P=0.032)。随着分组平均年龄的增大，CTX与P1NP有下降趋势，但组间比较差异无统计学意义。详见表1。

2.2 初次使用密固达治疗的80岁以下组(80-组)与80岁以上组(80+组)APR比较

APR在两组均常见，80+组的APR总体发生率与80-组比较差异无统计学意义(P>0.05)，其中发热、肌骨痛的发生率在80+组更低，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 高龄老年组与非高龄老年组、绝经后非老年组间一般资料及骨代谢指标比较

注：*：与绝经后组比较，P<0.05；**：与绝经后组比较，P<0.01。

表2 80岁以上组及80岁以下组间急性期不良反应发生率比较(n/%)

单纯心悸不伴其他不良反应者两例(均80岁以下)，心率110～120次/min，心电图提示“窦性心动过速”，观察48 h后心率逐渐恢复正常。1例(84岁)输注唑来膦酸当天下午午睡后出现头昏伴偏侧肢体乏力，结合查体及辅助检查后诊断短暂性脑缺血发作，经相应处理后好转。8例胸闷患者中，5例(80岁以上4例)胸闷症状重，其中3例有冠心病、心绞痛病史，经心电图及心肌酶等检查后排除急性心肌梗死，经对症处理后好转。10例患者(80岁以上4例)骨痛、乏力超过3 d，持续5～10 d症状缓解。5例患者(80岁以上3例，80岁以下2例)发热3 d以上，伴咳嗽咳痰，查血炎症指标明显升高，其中4例经抗感染及对症处理1周内症状缓解。另1例(78岁)有冠心病、房颤病史，入院时肌酐70 μmol/L，Cockcroft公式估算肌酐清除率37.48 mL/min，静滴密固达5 mg后发热4 d，最高39.2 ℃，伴尿少、浮肿、心衰、血肌酐进行性上升，最高达269 μmol/L，经抗感染、利尿、补液、纠酸、对症等处理，两周时病情好转，肌酐降至110.3 μmol/L。有5例患者(80岁以上3例)及家属因觉药物不良反应大而明确表示不接受第2年再次输注唑来膦酸。

3 讨论

空腹血清P1NP和CTX是中国骨质疏松诊疗指南中推荐的反映骨形成和骨吸收敏感性较高的两种骨转换标志物[4]，用于骨质疏松症的诊断和监测评估治疗效果。CTX偏高提示骨转换活跃，此类骨质疏松者使用骨吸收抑制剂更合适；CTX明显降低者，提示骨转换相对偏低，若使用骨吸收抑制剂效果不佳，则可酌情使用骨形成促进剂[5]。

本研究结果显示，80岁以上老年骨质疏松症患者CTX和P1NP的平均水平较80岁以下骨质疏松症患者略低，但差异无统计学意义，80岁以上老年骨质疏松症患者中血清CTX的值处于0.14～1.16 ng/mL，既有低转换型者，也有高转换型者。金挺美等[6]的研究提示相当比例的老年女性骨质疏松患者的CTX是偏高的，适合使用双膦酸盐类药物治疗。老年骨质疏松症由于增龄和雌激素缺乏使免疫系统表现为持续性低度活化的炎症状态，体内炎症因子促进巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的表达，以及低水平的25(OH)D，均可刺激破骨细胞活性增强、骨吸收增加[4]。

双膦酸盐能抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，是治疗骨质疏松的常用药物。唑来膦酸是第三代双膦酸盐，已被多个指南批准用于治疗骨质疏松症，增加骨质疏松症患者的骨量，并治疗和预防糖皮质激素性骨质疏松。临床上观察到初次静脉使用唑来膦酸钠后常出现APR，由于部分患者对可能发生发热、肌骨痛、头昏、乏力等急性期症状的恐惧而降低了药物使用接受程度以及再次使用的依从性。

目前有关唑来膦酸钠的APR观察研究对象多为绝经后女性[7-8]，80岁以上的观察对象数量少，且未观察高龄老年APR的特点。80岁以上老年人作为老年人群中的一个特殊群体，大多数疾病的诊疗指南或共识并不适用于高龄老年人。比如2016年《中国成人血脂异常防治指南》中明确指出对于≥80岁高龄老年的他汀药物治疗靶目标值不做特别推荐[9]。因此本研究观察了75例80岁以上骨质疏松患者在排除禁忌后使用唑来磷酸钠5 mg输注治疗后的急性期不良反应，与65例80岁以下者对比，发现发热、肌骨痛等症状显著减少，其他如头昏、头痛、乏力等急性期伴随症状常见。Ding等[10]研究也发现在APR中，75岁以上者发热发生率更低。APR的病理生理机制尚未完全清楚，目前认为可能与外周T细胞亚群、γδT细胞受体淋巴细胞暴露于唑来膦酸后可分化形成效应记忆T细胞释放炎性细胞因子有关[11]。笔者推测高龄老年人发热、肌骨痛等典型炎症症状减少可能与增龄性的细胞免疫功能减退[12]、促炎细胞因子活性降低有关，尽管外周血淋巴细胞计数可无明显改变。而由于高龄骨质疏松者合并冠心病、高血压、糖尿病等共病的增多，在用药后更易表现头昏、胸闷、乏力等非特异性症状。

研究还发现，高龄老年骨质疏松患者初次接受唑来膦酸静滴后出现的APR大部分在3 d内症状可逐渐缓解，部分患者症状可延长至1周左右，部分发热、胸痛、胸闷严重的需注意心脑血管等其他共病的存在，积极处理。本研究中一例患者处慢性肾病3期，在输液后出现发热、浮肿、尿少，血肌酐进行性升高，经积极抗炎、纠酸、补液、利尿等处理后逐渐好转。尽管国外资料显示，骨质疏松患者静脉使用唑来膦酸后并发急性肾功能不全是少见的，但是预先存在肾功能不全病史或其他危险因素的患者(如高龄、肾毒性药物或利尿剂联用)对于有慢性肾损害以及中度肾损伤尤其存在急性肾灌注不足的情况时仍需谨慎使用该药物[13]。其他少见或罕见的急性期不良反应，如皮疹、眼痛、虹膜炎等在本研究人群中未发现。

综上所述，80岁以上高龄老年骨质疏松患者骨代谢并非都表现为低转换。在排除禁忌证后初次使用5 mg唑来膦酸静滴，急性期不良反应常见，临床处理后均能耐受并好转。对有明确适应证而无禁忌证的高龄骨质疏松患者不应过分担心唑来膦酸的不良反应而放弃使用。80岁以上老年患者由于发热、肌骨痛等常见的急性期不良反应发生率低于年龄较轻者，故更需要关注其他非特异性症状，如果用药后出现头昏、胸闷、乏力等一些症状而无明显心脑血管急性事件证据者，也要考虑可能是药物的不良反应所致。对于有慢性肾损害，肾灌注不足危险因素存在，尤其是肌酐清除率接近35 mL/min的老年骨质疏松患者，需非常谨慎地选择双膦酸盐类药物。

由于本研究纳入病例数不多，属回顾性研究，有一定局限性。希望未来通过增加病例数，细化年龄分层，继续观察总结。此外，APR的出现是否会影响双膦酸盐药物疗效也需进一步探讨。