青年男性高尿酸血症患者生活方式干预对骨密度的影响

郝雅斌 洪旭

北京友谊医院内分泌科，北京 100050

尿酸(uric acid，UA)在骨代谢中的作用正在被进一步研究。近年来，越来越多的学者开始关注和探讨两者的相互关系。有研究表明，在老年2型糖尿病患者中，UA与骨密度(bone mineral density，BMD)呈正相关关系，偏高的尿酸水平有利于骨量的维持[1-2]。本研究将对青年男性血UA水平与BMD的关系进行分析，并对比高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)患者在生活方式干预前后UA及BMD的变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2015年1月至2017年1月于北京友谊医院体检的青年男性进行为期1年的研究。

1.1.1入选标准：男性，年龄30～44岁，体质量指数(body mass index，BMI)为18.5～23.9 kg/m2。

1.1.2排除标准：疾病：肾病、肝病、营养不良、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、垂体功能异常、糖尿病、冠心病、高血压、风湿性关节炎、强直性脊椎炎、Paget’s骨病、癌症、非创伤性骨折、骨骼畸形及长期卧床等；用药史：曾经降尿酸治疗，或有类固醇、抗癫痫药、利尿剂、氟化物等长期用药史；所有受试者因个人意愿要求退出研究；所有受试者在研究过程中罹患排除标准中所列疾病或使用排除标准中所列药物；HUA患者累计3个月不能按饮食指导限制高嘌呤饮食的摄入和/或不能进行适当运动(包括不能提供饮食及运动数据或是提供资料中有矛盾、可疑的信息)；HUA患者单纯生活方式干预后3个月尿酸水平超过正常上限10%或连续两个季度不在正常范围；HUA患者治疗期间出现关节炎发作。

1.2 方法

1.2.1一般临床资料：受试者均测量直立位身高、体重，计算BMI。记录年龄、病程。

1.2.2实验室指标：受试者均在同一临床检验中心化验血生化指标。包括碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、UA、超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)等。入组时及之后每3个月测定一次(HUA患者符合退出标准者，予以联合口服药物等其他手段治疗)，至1年。

1.2.3骨密度测定：采用双能X线骨密度仪(Hologic discovery W)由同一人测定左侧股骨颈及腰椎BMD。入组时及1年时各测定一次。

1.2.4干预措施：受试者根据入组时血UA水平分为正常组及HUA组，其中HUA组受试者按以下干预措施进行生活方式干预。(1)饮食指导：首次就诊发放《常见饮食嘌呤含量表》，以低嘌呤饮食为主，严格限制高嘌呤饮食(每100 g食物中嘌呤含量≥150 mg)摄入。多饮水，每日保证尿量在1 500 mL/d以上，最好大于2 000 mL/d。戒烟，禁啤酒、白酒、肉汤、火锅汤[3]。(2)运动指导：每日中等强度运动时间不小于30 min[3]，或每周中等强度运动时间不小于150 min。鼓励户外运动。(3)签署知情同意书，告知参与者需按时反馈饮食及运动情况(每月提供连续7 d的饮食、运动记录)并对其余时间的饮食、运动情况进行口头总结汇报。此后通过门诊、移动设备或互联网对患者进行问题咨询及随访。远程随访或每月门诊就诊时由患者提交食谱及运动情况记录，并汇报近期罹患疾病及用药情况。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 临床资料分析

基于入选标准及排除标准共纳入受试者158例，平均年龄(35.52±3.68)岁，BMI为(21.10±1.45) kg/m2，UA为(262.35±40.52) μmol/L，ALP为(80.21±20.01) U/L，TG 为1.56(0.63～3.27)mmol/L，LDL-C为(2.87±0.97) mmol/L，hs-CRP为1.64(0.03～3.71)mg/L，HbA1c为(4.97±1.02)%，腰椎骨密度为(1.049±0.119) g/cm2，股骨颈骨密度为(0.948±0.107) g/cm2。

所有受试者在入选时的临床资料经Pearson检验分析，年龄、ALP与腰椎及股骨颈骨密度均呈负相关关系，BMI与腰椎及股骨颈骨密度均呈正相关关系。血UA水平与腰椎骨密度呈正相关关系。TG、LDL-C、hs-CRP、HbA1c与骨密度无明显相关性(表1)。

2.2 分组比较

根据入选时UA水平将受试者分为正常组与HUA组。分组后，不同组别血尿酸水平仍与腰椎骨密度呈正相关关系，见表2。

正常组入选70例，在1年的观察期内共退出29例，退出率为41.42%，退出原因均为个人意愿要求退出，不再参加随访复查。正常组共完成41例，入组时平均年龄为(38.37±3.46)岁，BMI为(20.94±1.47) kg/m2，UA为(288.64±49.50) μmol/L，腰椎骨密度为(0.980±0.140) g/cm2，股骨颈骨密度为(0.909±0.093) g/cm2。观察1年后BMI为(21.03±1.03) kg/m2，UA为(238.05±25.37) μmol/L，腰椎骨密度为(1.033±0.092) g/cm2，股骨颈骨密度为(0.890±0.140) g/cm2。组内前后比较BMI、UA、BMD、ALP、TG、LDL-C、hs-CRP、HbA1c等指标的变化均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表1 受试者骨密度的影响因素分析

注：*P<0.05，差异有统计学意义。

表2 不同尿酸水平与骨密度的相关性

注：*P<0.05，差异有统计学意义。

表3 两组临床资料比较

HUA组入选88例，在为期1年的生活方式干预中，共退出50例，退出率56.8%。退出原因为不能坚持推荐的饮食和运动方式或无法提供相关记录者39例(78.0%)，生活方式干预效果不达标者9例(18.0%)，个人意愿要求退出不再随访2例(4.0%)。HUA组共完成38例，入组时平均年龄为(38.45±4.14)岁，HUA病程为(1.44±3.10)年，BMI为(22.14±1.01) kg/m2，UA为(455.87±39.75) μmol/L，腰椎骨密度为(1.091±0.085) g/cm2，股骨颈骨密度为(0.956±0.067) g/cm2。按照预定生活方式干预方案观察1年后，BMI为(22.00±1.12)kg/m2，UA为(288.27±37.45)μmol/L，腰椎骨密度为(1.077±0.097)g/cm2，股骨颈骨密度为(0.943±0.092)g/cm2。组内干预前后比较，BMI、腰椎及股骨颈骨密度的变化差异无统计学意义(P>0.05)，UA、TG、LDL-C、hs-CRP较干预前下降，且差异具有统计学意义(表3)。

入组时，HUA组UA高于与正常组，差异有明显统计学意义(P<0.01)；在生活方式干预后，HUA组的各项观察指标与正常组比较差异无统计学意义(表3)。

3 讨论

氧化应激影响骨代谢，是骨质疏松发生的独立危险因素之一[4]。人体内氧化应激增加或者抗氧化能力下降均可能导致骨质疏松。尿酸作为人体内重要的抗氧化剂，参与氧化还原反应，有抗氧化、抗DNA损伤作用。多项研究已经证实较高水平的尿酸对于骨量的维持起保护作用[5-6]。

虽然相对高的尿酸水平有利于骨量的保持，但是异常升高的尿酸可以在关节处形成尿酸结晶，增加骨破坏，影响患者生活质量。更重要的是，大量研究揭示了高尿酸血症是2 型糖尿病、高血压病、心血管病、慢性肾病等发生、发展的独立危险因素[3,7-8]。基于这些原因，降低尿酸水平又显得十分必要。

在我国，HUA 的流行总体呈现逐年升高的趋势，笔者希望通过研究找到既可以控制尿酸水平来降低上述疾病的风险同时又不增加骨质疏松风险的方法，而不是简单的“两害相较取其轻”。鉴于我国HUA人群男性高于女性，沿海高于内陆，而且呈现年轻化的趋势[3]，本研究选择青年男性作为研究对象。

本研究中，青年男性血UA水平与骨密度呈正相关关系，这与国内外学者的研究结果一致[5-6，9]。UA与TG呈正相关关系，也验证了其他学者的研究结论[10-11]。而其他生化检测指标未呈现与尿酸的显著相关可能受到入选患者年龄、体重限制及样本量较少的影响。在相关性分析中，ALP与骨密度呈负相关关系。由于ALP是广泛分布于人体肝脏、骨骼、肠、肾和胎盘等组织的一组同功酶，考虑本研究中ALP与骨密度的相关性可能来源于骨细胞的ALP3的影响。本研究入选受试者来源于体检人群，检验项目未能包含骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)，故未能通过BALP的变化趋势更好地评估生活方式干预前后骨代谢情况[12]。

本研究中，在为期1年的生活方式干预治疗后，HUA患者除UA达标外，同时TG、LDL-C、hs-CRP等指标也有所改善。这证实了基于饮食控制、适当运动、戒除不良嗜好的生活方式干预措施有助于改善机体多种代谢异常及慢性炎症[3,8,13]。

本研究中，虽然在生活方式干预下患者的UA降低，但骨密度并未随之出现显著下降。分析原因可能为：(1)包括中等强度运动在内的生活方式干预措施可能提供了适当的力学刺激，有助于骨量的维持。(2)由于鼓励HUA患者进行户外运动，接受日照时间延长有助于增加体内维生素D水平及保持正常的钙磷代谢。(3)生活方式干预下脂代谢的改善，减少了体内氧化应激，有助于保持骨量。

因此，UA的检测有利于骨质疏松症的预防和筛查。对于低UA水平的患者则应当尽早检查骨密度并进行干预治疗。而基于饮食、运动的生活方式干预措施有助于改善青年男性HUA患者的多种代谢异常，在短期之内对骨密度无不良影响。对于女性及老年患者，单纯生活方式干预是否会影响骨量，以及联合苯溴马隆、别嘌呤醇以及非布司他的降UA方案是否会带来对骨密度的影响是笔者正在和即将进行的研究。