淋巴结跳跃转移对TxN>0M0分期原发性胸段食管鳞癌患者术后5年生存预测价值有限

姚光宇，范 虹，张 毅，詹 成，王 群

复旦大学附属中山医院胸外科，上海 200032

食管癌是中国常见的恶性肿瘤之一，包含多种病理亚型，在中国大多为鳞癌[1]。食管癌目前以手术治疗为主。由于食管的解剖特点，食管癌主要通过淋巴系统转移播散[2]。因此，术中淋巴结规范、彻底清扫和术后准确分期是食管癌治疗的重要环节。然而术后根据淋巴结转移进行的分期应按阳性淋巴结个数还是淋巴结最远发生转移站点来判断，目前尚存在争议[3-4]。

淋巴结跳跃转移(nodal skip metastasis，NSM)也是食管癌淋巴转移的一种常见现象，其临床意义尚无定论[5-9]。本研究通过回顾性分析本中心收治的食管鳞癌患者临床资料，探讨NSM对食管鳞癌患者根治术后5年总生存期(overal survival，OS)的预测能力，并比较淋巴结转移按个数分期与按站数分期预测患者生存的优劣，以期为临床更精确地判断肿瘤淋巴结转移分期并制订更规范的淋巴结清扫方式提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年1月至2010年12月于复旦大学附属中山医院胸外科接受胸段食管癌根治性手术的患者356例。所有患者术前均未接受新辅助治疗，手术中均进行规范二野淋巴结清扫，术后病理证实为原发性食管鳞癌、有淋巴结转移且无其他部位转移(TxN>0M0)。其中，发生NSM者91例、未发生NSM者265例，两组患者基线资料差异无统计学意义(表1)。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 淋巴结转移分期及NSM定义 第8版美国癌症联合会(AJCC/UICC)食管癌指南[3]中，按照病理检测发现淋巴结转移的个数定义淋巴结转移分期。日本食管疾病学会(JSED)食管癌第11版标准[4]中，按照食管淋巴结转移与原发病灶的距离，由近及远设置第1、2、3、4站，根据最远站点定义淋巴结转移分期。NSM为第1站不发生转移，而其他站点发生转移。

表1 发生与不发生NSM的两组患者间基线特征比较 n (%)

NSM：淋巴结跳跃转移；AJCC/UICC：美国癌症联合会；JSED：日本食管疾病学会

2 结 果

2.1 NSM对OS的预测价值 Log-rank单因素和Cox多因素分析结果(表2)表明：患者高龄、肿瘤位置、T分期、AJCC/UICC指南N分期和JSED指南N分期是胸段食管鳞癌患者术后5年OS的独立预测因素(均P<0.05)，而NSM不影响患者OS(图1)。

表2 影响患者术后5年OS的相关因素分析

OS：总生存期；AJCC/UICC：美国癌症联合会；JSED：日本食管疾病学会；NSM：淋巴结跳跃转移

图1 NSM影响患者5年总生存期的生存曲线

2.2 发生与未发生NSM对患者OS的影响 纳入高龄、肿瘤位置、T分期和N分期这4个因素，在发生与未发生NSM的患者(n=178)中，以0.002为卡钳值进行1∶1倾向性匹配分析。结果显示，发生与未发生NSM的患者OS差异无统计学意义(P=0.111)。

2.3 AJCC/UICC指南和JSED指南N分期对患者生存的预测能力比较 Cox模型多因素分析结果显示：AJCC/UICC指南N分期[一致性指数(index of concordance，C-index)=0.632]对患者生存的预测能力优于JSED指南N分期(C-index=0.620)，而两者联合的预测能力(C-index=0.635)进一步升高。根据AJCC/UICC指南N分期构建的生存预测模型列线图见图2。

图2 AJCC/UICC指南N分期生存预测模型的列线图

3 讨 论

食管鳞癌远处转移以淋巴结转移为主，NSM是其中一种表现形式。Wang等[5]对1 026例接受食管癌根治手术患者的临床资料进行分析，发现NSM对患者术后5年OS无明显影响，但PSM(n=400)结果显示NSM是患者术后生存的不良预测因素[5]；Liu等[6]得出相似结论。然而Prenzel等[7]研究认为，NSM是患者术后预后良好的预测因素。同时，尚有几项样本量较小的研究也得出了互不相同的结果[8-11]。因此，关于NSM对食管癌患者术后生存的预测价值，目前尚无定论。

本研究结果显示，NSM并非食管鳞癌患者根治术后5年OS的独立预测因素。食管淋巴引流网络复杂，黏膜下淋巴丛不仅直接汇入邻近的淋巴结，还通过交通支与远端淋巴丛相沟通，引流的节段性不强：这是食管癌易出现NSM的解剖学基础[4]。值得注意的是，NSM与淋巴结站点均为高度依赖肿瘤位置的人为划分，其准确程度并不理想。JSED指南使用2条解剖标志线将胸段食管分为上、中、下3段，并对每段定义了相应的淋巴结站点[4]，但并未指明如果肿瘤横跨解剖标志线时淋巴结站点应该如何定义。此时，肿瘤沿食管长径中点或肿瘤浸润最深处作为肿瘤位置均不精确，易造成NSM误判，使NSM作为生存预测指标的精确性降低。

此外，食管癌根治术的术式众多，其中淋巴结清扫方式有三野、二野等多种方法[3-5]；同时受术者手术习惯影响，淋巴结清扫的规范性和彻底性存在一定的异质性。因此，受术中淋巴结清扫的规范性和彻底性的影响，NSM容易被误判。近年来，随着术者手术技术及操作规范化程度的提高，NSM判定的准确性有一定提高。Wang等[5]分析了1999年至2008年的相关病例资料，发现NSM发生率为63.5%。本研究中所涉及术式以左胸入路为主，患者同时接受二野淋巴结清扫，保证了术式的统一，结果发现NSM发生率为25.6%。因此，清扫的不规范可能导致发生邻近和远端站点转移的患者被误判为NSM，而这部分患者预后通常较差，进而使NSM的生存预测能力降低。近10年来，食管癌的主流术式发生了一定变化，本中心将继续关注右胸入路等新主流术式中，NSM及转移站点对患者远期生存的预测情况。本研究发现，食管鳞癌术后AJCC/UICC指南N分期对患者的生存预测价值优于JSED指南N分期，而且AJCC/UICC指南N分期更精确、易推广。

综上所述，本研究认为，食管鳞癌术后N分期精确的重要基础是淋巴结充分、规范地清扫；采用淋巴结转移个数进行分期(AJCC/UICC指南N分期)更加精确、简便，而NSM不适合作为食管鳞癌根治术后患者生存的预测因素。