慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者高密度载脂蛋白A-Ⅰ、A-Ⅱ和血清淀粉样蛋白A水平变化及意义

王耀勇 田 瑶 吴建华 郑丽琴 张小飞 曹晓红 王 颖 郭润玲

(山西省汾阳医院呼吸内科，汾阳 山西 032200)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重(AECOPD)加速肺功能减损，与患者生活质量减低、病死率增高密切相关。AECOPD患者存在血清高密度载脂蛋白(Apo)A-Ⅰ水平下降、血清淀粉样蛋白(SA)A水平上调等血脂异常。ApoA-Ⅰ水平下降、SAA水平上调与心血管事件密切相关。约一半的COPD死亡患者与心血管事件相关，并且心血管事件在AECOPD患者中显著增加，提示血脂异常可能在COPD的病情恶化中起着重要的作用〔1，2〕。正常血清中Apo主要包括ApoA-Ⅰ(约70%)、ApoA-Ⅱ(约20%)，而无SAA〔3〕。ApoA-Ⅰ在促进胆固醇的逆转运(RCT)、抗氧化损伤和抗感染中具有举足轻重的意义〔4〕。有报道ApoA-Ⅱ基因缺损家族并无明显患心血管疾病倾向，长期以来ApoA-Ⅱ被认为在血脂代谢中并无功能〔5〕。但研究表明ApoA-Ⅱ也具有促进炎症反应、RCT、促进胰岛素抵抗、促进肥胖等复杂的功能，并可通过抑制脂蛋白脂酶干扰三酰甘油代谢等，甚至在ApoA-Ⅰ基因缺损小鼠中发现ApoA-Ⅱ具有代偿ApoA-Ⅰ功能的潜质〔6〕，其地位显然不容忽视。已有报道证实了小鼠急性炎症反应时 SAA水平上调伴有ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ水平下降〔7〕。在肺炎患者中也发现了类似的结论〔8〕。本研究首次探讨了AECOPD患者治疗前后ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA水平的变化及意义。

1 资料与方法

1.1研究对象 随机选择2011年10月至2014年10月山西省汾阳医院住院治疗的AECOPD患者100 例为试验组，健康体检人群30例为对照组；试验组男50例、女50例，年龄40～74岁。本研究经医院伦理委员会批准，患者和(或)家属知情同意。两组性别、年龄比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。诊断标准：结合病史、临床表现及肺功能检查明确诊断为AECOPD，诊断标准符合中华医学会呼吸病学分会COPD学组制定的《COPD诊治指南》(2011版)，并符合《指南》所规定的AECOPD需要到医院就诊或住院治疗的指征。排除标准：引起SAA升高的相关疾病，如合并糖尿病及高血压、糖尿病家族史、心肝肾疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、库欣综合征、支气管扩张、肺纤维化、支气管哮喘及其他代谢障碍等疾病；近3个月曾接受糖皮质激素治疗者。

1.2方法 抽取禁食12 h肘静脉血。试验组于治疗前及经治疗好转后 (经血常规、胸部影像学复查及两名主任医师确诊)1 d检测患者总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA浓度。血清ApoA-Ⅱ、SAA、TC、HDL-C水平的测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)，试剂盒由上海继锦化学科技公司提供。ApoA-Ⅰ采用免疫透射比浊法，试剂盒均由浙江东欧诊断产品有限公司提供。

1.3统计学方法 采用SPSS20.0软件进行t检验。

2 结 果

试验组TC、HDL-C水平治疗前、治疗后与对照组比均无统计学差异(P>0.05)，试验组治疗前血清ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ水平较对照组下降明显(P<0.01)，血清SAA水平较对照组激增近200倍(P<0.01)。治疗后，试验组血清ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA水平恢复至正常水平，与对照组相比无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 各组血清TC、HDL-C、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA浓度

与对照组比较：1)P<0.01；与治疗前比较：2)P<0.01

3 讨 论

生理状态下，ApoA-Ⅰ与ApoA-Ⅱ存在天然密不可分的联系。一半ApoA-Ⅰ形成脂蛋白(Lp)A-Ⅰ存在于HDL2，一半ApoA-Ⅰ与ApoA-Ⅱ结合形成LpA-Ⅰ/A-Ⅱ存在于HDL3；而所有ApoA-Ⅱ存在于LpA-Ⅰ/A-Ⅱ〔3〕。正常情况下，SAA以恒量(1～5 mg/L)存在。在急性炎症时，在一些炎症介质〔白细胞介质(IL)-6,IL-1β及肿瘤坏死因子(TNF)-α〕介导下，主要由肝脏细胞大量分泌SAA，在炎性刺激4～6 h后，SAA水平可迅速上升，24～48 h内可达到500～1 000 mg/L，甚至1 000倍以上。急剧上升的SAA N端与HDL结合成为HDL的主要成分之一(主要存在于HDL3)〔9〕。这提示HDL的成分ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA有密切的关联。本研究表明ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA 3种脂蛋白的关系非常密切。在小鼠实验中证实ApoA-Ⅰ基因缺损会导致AapoA-Ⅱ大幅度减少，而ApoA-Ⅱ基因缺损也会导致ApoA-Ⅰ大幅度减少；ApoA-Ⅰ基因缺损甚至会导致ApoA-Ⅱ重新分布(由HDL3转移至其他脂蛋白中)〔6〕。 实验室小鼠急性炎症反应时SAA水平上调伴有ApoA-Ⅰ与ApoA-Ⅱ水平下降〔6〕。在肺炎患者中也发现了类似的结论〔8〕。

SAA在众多呼吸道疾病(如肺结核、呼吸道感染、肺癌、COPD、睡眠呼吸暂停综合征中)中显著升高并伴有ApoA-Ⅰ水平下调〔10〕。特别是AECOPD患者引起心血管事件显著增加引起了重视〔1,2〕。SAA的升高甚至被视为引起心血管事件的独立危险因素〔11〕，但其机制还未阐明。特别是ApoA-Ⅱ被忽视，其功能显然需要进一步研究。急剧上升的SAA是通过何种途径与ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ水平下调联系起来还需进一步探讨。本研究中经治疗好转的AECOPD患者Apo成分与对照组无差别，但稳定期的COPD患者中Apo成分还需大样本检测，特别是肺功能的差异是否会影响Apo成分还需进一步探讨。

综上，AECOPD患者血清TC、HDL-C水平虽然没有发生改变，但ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA血清浓度发生了剧烈变化。为Apo在AECOPD中作用机制研究提供了重要资料，开辟了新的研究方向。