攻癌利水散外敷联合重组人5型腺病毒注射液胸腔内灌注治疗肺癌恶性胸水的临床疗效

王 维 李枋霏 肖彩芝 陈 红

(重庆市肿瘤研究所，重庆 400030)

肺癌晚期常合并恶性胸水，其发生率、死亡率高，且目前尚无安全、有效的治疗方法。大量胸水轻者影响心肺功能，使患者产生胸闷、气促、胸痛及呼吸困难等症状，严重者将危及生命，因此，如何积极有效地控制恶性胸水对于改善肺癌患者症状，提高生存质量，延长生存期有重大意义。中医药在恶性胸腔积液的治疗中作用显著，具有不良反应小，疗效显著等特点，特别是对于高龄、体弱、不能耐受手术及化疗的患者可作为首选治疗方法。攻癌利水散系我科临床应用研发出的治疗肺癌恶性胸水疗效较好的经验方。而重组人5型腺病毒注射液属于溶瘤腺病毒的一种〔1〕，现已被应用于肺癌恶性胸水的胸腔内灌注治疗中，并取得很好疗效。本实验主要观察重组人5型腺病毒注射液胸腔内灌注联合攻癌利水散外敷对肺癌伴恶性胸水的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 2014年7月至2016年5月在重庆市肿瘤研究所就诊的经病理检查证实为肺癌伴有恶性胸水患者120例，均由胸水细胞学或免疫细胞化学法证实为恶性胸水，且胸水量为中量至大量。采用随机数表方法分为中药组、顺铂(DDP)组、重组人5型腺病毒组及联合治疗组，每组30例。各组年龄、性别构成、病理类型差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 各组临床资料比较(n，n=30)

1.2药物制备 攻癌利水散由大枣60 g、葶苈子60 g、黄芪90 g、泽兰30 g、瓜蒌30 g、太子参30 g、附子20 g、干姜20 g、桂枝20 g、白芥子10 g、蜈蚣8条等药物组成。使用竑力牌 HL-1000A型中药粉碎机将中药研成粉末状，过200目筛备用。外敷前先局部清洁胸水对应部位皮肤，然后将药物粉末用开水调制成糊状，均匀平摊于石膏棉垫上，厚度约0.5 cm，外敷面积直径比胸水部位皮肤大2 cm左右，药膏上按照顺序依次敷盖纱布一层，塑料薄膜一层，最后用胶布固定，每天外敷8 h，1次/d，疗程10 d。

1.3治疗方法 患者均行胸腔B超定位确定穿刺点，2%利多卡因常规局麻后行胸腔穿刺引流术，尽量引流排净胸水。中药组：在排净胸水后，给予攻癌利水散外敷治疗，1次/d，贴敷8 h，疗程10 d。DDP组：排净胸水后，取DDP(按30 mg/m2计算)，以50 ml生理盐水稀释后注入胸腔。重组人5型腺病毒组：排净胸水后，取每支含0.5×1012VP的重组人5型腺病毒注射液2支，室温下静置融化，用50 ml生理盐水稀释后缓慢注入胸腔内。注药后为了使药物与胸腔表面充分接触，嘱患者变换体位，平卧与侧卧交替进行。联合治疗组：胸腔灌注重组人5型腺病毒注射液后，同时予以攻癌利水散外敷治疗，1次/d，每天外敷8 h，疗程10 d，贴敷方法同前。

1.4疗效评价标准 根据胸部B超测定的液性暗区大小，参照1980年世界卫生组织(WHO)制定的疗效评价标准〔2〕，完全缓解(CR)：积液完全消失，至少维持4 w以上；部分缓解(PR)：积液显著减少至50%以上，且维持4 w以上；无效(NC)：积液减少不到50%或增加不超过25%；进展(PD)：积液增加25%以上。CR+PR为总有效率。

1.5观察指标 (1)治疗效果：主要观察胸水的吸收情况。(2)治疗前后患者的生活质量状况评价：采用国际常使用的肺癌生活质量问卷表，对所有患者治疗前、治疗后1、4 w进行评价。

1.6统计学处理 采用SPSS18.0软件进行方差分析、χ2检验。

2 结 果

2.1生活质量状况评价 每组生活质量评分均有所提高，其中中药组平均提高9分，DDP组平均提高5分，重组人5型腺病毒组平均提高10分，而联合治疗组平均提高15分，治疗后4 w，各组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2疗效比较 联合治疗组总有效率显著高于中药组及重组人5型腺病毒组(P<0.05)；中药组及重组人5型腺病毒组显著高于DDP组(P<0.05)；中药组与重组人5型腺病毒组差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 4组治疗前后生活质量比较分)

1)与中药组、2)与DDP组、3)与重组人5型腺病毒组比较：均P<0.05

表3 4组疗效比较(n，n=30)

与联合治疗组比较：1)P<0.05；与DDP组比较：2)P<0.05

3 讨 论

恶性胸水是晚期肿瘤最常见、最严重的并发症之一，是由于胸膜的原发肿瘤或身体其他部位肿瘤转移至胸膜所致。临床上引起恶性胸水最常见的肿瘤为肺癌，占37%〔3〕。肺恶性胸水患者如得不到及时有效治疗，平均生存期仅为4个月〔4〕。现阶段，恶性胸水的治疗方法主要有胸腔穿刺引流术、胸腔灌注治疗术、热疗、胸膜腔切除术等，临床上以前两种治疗方法运用较广。单纯胸腔引流治疗不仅不能有效控制胸腔积液的产生，且随着反复胸腔穿刺引流，导致患者大量蛋白营养物质丢失，身体更加虚弱且增加感染机会。而传统的化疗药物胸腔灌注治疗虽近期疗效明显，但毒副作用大，患者常因骨髓抑制、严重胃肠道反应或脏器功能损伤等中断治疗，特别是对于晚期患者多难以耐受〔5〕。

中医认为恶性胸水属于中医“悬饮”、 “支饮”范畴。《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》中提到“饮后水流在胁下，咳唾引痛，谓之悬饮”。其发生的病因病机为外感邪气、情志内伤或机体正气虚弱，导致肺、脾、肾脏腑功能失调，气、血、水运化不利，三焦气化失宣，痰瘀内结、水饮内停。因痰、饮、瘀均为阴性，根据张仲景“病痰饮者，当以温药和之”的理论，临床常使用温热药物治疗肺癌恶性胸水，同时根据表里虚实的不同，辅以祛痰、化湿、散结等方法。刘匡飞等〔6〕采用自拟化瘀利水散外敷联合胸腔灌注DDP治疗恶性胸腔积液，结果显示治疗组有效率(76.0%)较对照组(48.0%)好，且可明显减少治疗中的胸痛、发热等毒副反应。黎壮伟等〔7〕采用中药外敷联合榄香烯注射液胸腔灌注治疗恶性胸腔积液60例，结果显示治疗组总有效率高于对照组。

攻癌利水散是我科临床使用治疗肺癌恶性胸水卓有疗效的经验方，攻癌利水散方中大枣、葶苈子具有泻肺平喘、利水消肿的功效；泽兰具有逐饮利水，祛除蓄积水液的作用；蜈蚣可抗癌解毒；全瓜蒌清热涤痰，宽胸散结；黄芪、太子参补脾益肺、固护正气，即防葶苈子伤正之弊，又兼有利水作用。附子、干姜、桂枝能温补脾肾，化痰消饮，且白芥子能消膜膈之痰。全方攻补兼施，具有泻肺逐饮、扶正攻癌、益气温阳的作用。研究表明，太子参、黄芪可以提高患者机体的免疫功能，对肿瘤患者手术伤口愈合具有促进作用，协同化疗药抑制肿瘤生长，提高机体对化疗药的耐受性〔8，9〕。

新型生物治疗药物重组人5型腺病毒注射液是采用基因工程技术，对重组人5型腺病毒注射液进行基因重组而得到的一种溶瘤病毒，其删除了E3-19KD和E1B-55KD基因片段，使其在肿瘤细胞中特异性复制，最终导致肿瘤细胞的溶解〔10〕。目前，重组人5型腺病毒注射液应用于肺癌恶性胸腔积液的胸腔内灌注治疗中，并取得很好疗效。杨帆等〔11〕将52例肺癌恶性胸腔积液患者随机分为重组人5型腺病毒注射液治疗组(26例)和DDP对照组(26例)，其效率分别为69.23%及53.84%，差异有统计学意义。刘先军等〔12〕将45例肺癌恶性胸腔积液患者随机分为观察组(23例)和对照组(22例)，两组均应用微创置管胸腔闭式引流结合局部注药，观察组胸腔内局部灌注重组人5型腺病毒注射液，对照组局部灌注DDP，观察组胸腔积液控制有效率为82.61%，完全缓解率为47.83%；对照组有效率为40.91%，完全缓解率为18.18%，差异有统计学意义。本研究结果表明，联合治疗肺癌恶性胸水较单纯中药治疗及单纯重组人5型腺病毒注射液治疗疗效好，且能明显改善患者生活质量。而重组人5型腺病毒注射液治疗肺癌恶性胸水的疗效优于DDP治疗，与杨帆等〔10，11〕报道一致。

综上，重组人5型腺病毒注射液胸腔内灌注联合攻癌利水散外敷对肺癌恶性胸水疗效显著，同时可明显改善患者生活质量。