血清羧化不全骨钙素在老年2型糖尿病患者认知功能评估中的意义

范 泉 王永亮 陈 芝 蔡连玲 赵彩琴 李宗飞

(解放军第149医院内分泌科，江苏 连云港 222042)

2型糖尿病是引起认知功能损害的独立危险因素，糖尿病患者可以逐渐进展为痴呆，最终给患者、家庭和社会造成沉重负担〔1〕。严重认知功能损害往往缺少特异性治疗。骨钙素(OC)是由成骨细胞分泌的一种骨矿化抑制因子。最新研究提示，OC参与了代谢、生殖和认知功能调节，其中，羧化不全骨钙素(ucOC)能够刺激大脑神经递质生成，与认知功能改善密切相关〔2〕。本研究分析血清ucOC在老年2型糖尿病患者认知功能评估中的意义。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2015年12月至2016年12月在解放军第149医院住院治疗的老年2型糖尿病患者117例。其中，男65例，女52例，平均年龄(71.6±5.7)岁，均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准。排除标准：(1)正在服用影响骨代谢药物者；(2)骨折患者；(3)伴有急慢性糖尿病并发症、传染性疾病或内分泌相关疾病者；(4)伴有肿瘤、严重肝肾疾病、脑血管疾病及精神疾病者；(5)酗酒和滥用精神类药物者。按照简易精神状态量表(MMSE)得分将受试者分为两组，认知正常组44例，男19例，女25例；认知障碍组73例，男33例，女40例，认知障碍组年龄、病程、糖化血红蛋白(HbA1c)水平明显高于认知正常组，血清unOC水平明显低于认知正常组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表1。

表1 两组临床特征比较

FPG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；BMI：体重指数

1.2资料收集 记录所有入组受试者的年龄、糖尿病病程、身高、体重，计算BMI，并在禁食8～12 h后于次日清晨采取空腹静脉血。FPG、血脂等指标检测采用日本奥林巴斯AU5421全自动生化分析仪；HbA1c检测采用BIO-RAD全自动糖化血红蛋白分析仪；血清unOC检测采用酶联免疫吸附试验(试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司)。

1.3认知功能评估方法 采用MMSE评估受试者认知功能，主要涉及定向力、记忆力、注意力、计算力和语言能力5个方面。 该量表包含30道题目，总分30分。评判标准：认知功能障碍患者≤27分；认知功能正常患者≥28分〔3〕。

1.4统计学分析 采用SPSS17.0软件进行t检验、Logistic回归分析。

2 结 果

校正年龄、糖尿病病程、BMI、血糖、血脂及ucOC影响后，发现年龄、糖尿病病程和HbA1c是老年2型糖尿病患者认知功能减退的危险因素，ucOC是保护因素，见表2。

表2 老年2型糖尿病认知功能减退的危险因素分析

3 讨 论

2型糖尿病能够损伤患者大脑额叶功能，导致精神运动、执行功能和记忆力受损〔4〕。流行病学研究也提示，2型糖尿病是认知功能减退发生发展的重要危险因素，患者发生痴呆风险比正常人高50%以上；且与血糖控制良好患者相比，血糖控制欠佳患者发生认知功能减退风险进一步升高〔5〕。然而，目前针对认知功能减退尚缺乏特异性治疗，主要依赖于早期发现，并及时给予有效干预治疗。因此，对于老年2型糖尿病患者而言，及早发现认知功能减退具有重要意义。但是，临床工作中认知功能评估依赖于各种量表，容易受主观因素影响，且在老年人群中实施起来存在诸多不便。

OC是成骨细胞分泌的一种非胶原蛋白质，由49个氨基酸组成，按谷氨酸残基羧化数量可以分为羧化完全OC(cOC)和ucOC〔6〕。cOC能够与骨骼中钙离子结合，参与骨矿化，相比之下，ucOC结合能力相对较弱，容易释放入血。OC不仅参与骨代谢，还与能量代谢密切相关，且主要以ucOC为主，cOC本身不具备能量调节作用〔7〕。最新研究提示，ucOC通过作用于中脑、脑干和海马神经元，能够促进单胺类神经递质分泌，抑制γ-氨基丁酸合成，最终减少焦虑和抑郁发生，并有助于促进学习和记忆〔8〕。动物试验发现，OC基因敲除后，小鼠常表现为焦虑、抑郁，学习和记忆能力下降；但给予外源性ucOC治疗后，焦虑、抑郁行为改善，学习和记忆障碍得到纠正〔9〕。在妊娠期间，母体ucOC能够穿过胎盘屏障，具有抑制胎儿海马神经元凋亡的作用〔10〕。Puig等〔11〕利用神经心理学量表和核磁共振检查对24例肥胖女性和20例健康女性进行分析，发现肥胖组的血清ucOC水平明显低于健康对照组，而且血清ucOC水平降低与受试者认知功能下降和脑微结构改变密切相关。本研究提示老年2型糖尿病患者血清ucOC水平下降可能与认知功能减退有关；通过检测血清ucOC水平可能有助于预测老年2型糖尿病患者的认知功能。目前关于ucOC认知功能保护作用的具体机制仍未明确。有研究提示，ucOC能够促进磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号通路中PI3K和Akt磷酸化，刺激eNOS生成，最终发挥内皮细胞保护作用〔12〕。在胰岛素存在条件下，ucOC能够抑制游离脂肪酸诱导的内皮细胞凋亡〔13〕。而且，ucOC还可以通过激活PI3K/Akt/核因子(NF)-κB信号通路，改善高脂诱导内知网应激和胰岛素抵抗〔14〕。高血糖、高胰岛素血症和血管病变参与了2型糖尿病认知功能减退的发生发展〔15〕。因此猜测ucOC可能通过PI3K/Akt信号通路发挥认知功能保护作用。