依达拉奉联合七叶皂苷钠治疗脑出血的Meta分析

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脑出血为神经外科常见的急重症，其发病率占脑卒中的10%～30%[1]，病情凶险，死亡率、致残率极高。近年来，伴随人口老龄化、饮食改变、作息习惯更换等因素，高血压病、糖尿病等疾病日益增多，脑出血病人也呈增长趋势。脑出血临床症状表现除了与血肿对脑组织的直接压迫效应有关，同时与血肿释放的物质引起损害也有关[2]。依达拉奉是一种自由基清除剂，七叶皂苷钠具有抗炎症、抗渗出、消水肿以及抗氧自由基的神经保护等作用。单用治疗脑出血的文献较多，联用文献近年也屡见报道，但联用对脑出血病人的疗效尚不明确。本研究对相关研究进行了Meta分析，以期为临床应用提供参考价值。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计 随机对照试验(RCT)，无论是否采用分配隐藏及盲法。

1.1.2 研究对象 符合 1995 年制订的脑血管病诊断标准；头颅 CT或MR检查证实的脑出血病人，年龄、性别不限。

1.1.3 干预措施 试验组(联合组)给予依达拉奉联合七叶皂苷钠，对照组包括单用丹红注射液、单用依达拉奉、常规治疗。

1.1.4 结局指标 采用下列一项或多项疗效判定指标的研究均被纳入。①治疗期末及随访期末临床疗效，包括治疗的有效率、神经功能缺损评分变化、血肿大小、水肿大小、血清炎症因子、日常生活能力评价等；②不良反应；③治疗期末及随访期末病死率。有效率采用全国第四届脑血管病学术会议制定的标准[3]，其中将基本痊愈、显著进步、进步合并为有效，而将无变化、恶化和死亡合并为无效；神经功能缺损评分采用全国第四届脑血管病学术会议制定的标准或美国国立卫生研究院神经功能缺损评分标准。

1.2 排除标准 ①非随机对照试验，多组对照实验；②重复发表的研究，数据有误导致无法正常提取的；③依达拉奉和七叶皂苷钠超剂量使用的；④病例数少于 30 例；⑤排除脑出血及出血性脑梗死的病人，首次发病或以往发病未留下缺损的病人。

1.3 检索策略 检索国内外 1978 年1月— 2016 年 10 月公开发表的文献。文献来源包括中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库及万方科技期刊全文数据库、维普、PubMed 数据库。以“依达拉奉(edaravone)”“七叶皂苷钠(sodium aescinate)”“脑出血(cerebral hemorrhage)”作为中英文主题词进行主题词和自由词检索。由两名评价员分别按照纳入及排除标准进行文献筛选并提取资料，如有分歧，双方协商讨论解决。

1.4 资料提取和质量评价 阅读所获文献的摘要，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献查阅全文；并阅读全文，以确定其是否纳入；不能确定时，通过其他人阅读核定。采用 Jadad 评分量表对纳入的文献进行评价[4]。Jadad 评分量表由随机化、盲法和失访组成。总分为0分～5分，分值越高说明研究质量越高，≥3 分认为高质量论文。纳入的文献提取以下资料：①纳入标准，Jadad 评分；②干预措施；③主要测量指标，包括临床疗效、治疗前后的脑血肿大小、神经功能评分变化、不良反应事件。

1.5 统计学处理 总有效率等计数资料选取比值比(OR)，神经功能缺损评分等计量资料选取加权均数差(WMD)，均计算95% 置信区间(95%CI )。采用异质性检验估计纳入研究是否来源于同一总体，并根据此检验结果，选择固定效应模型或随机效应模型对纳入研究进行合并统计分析。另外，合并的纳入研究少于 5 个，采用倒漏斗图估计发表偏倚。以上所有数据处理用Revman 5.3软件和Microsoft Excel。

2 结 果

2.1 文献检索和筛选 检索数据库共获取文献 122篇。通过去重和阅读标题后初步纳入 39篇已经发表的文献。根据研究目的、纳入标准和排除标准进行再次筛选，最终纳入 25 篇文献，均为国内报道。共2 108例病人，其中联合组1 053例，对照组1 053例。详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的特点和质量评价 最终纳入25篇已发表研究[5-29]，包括2 108例脑出血病人，男1 233例，女875例，均诊断为脑出血，排除脑梗死病例。组间可比性方面，25项研究中有2项[15，21]未明确报道组间可比性；余研究均提及具有可比性。各研究 Jadad 评分均<3分，属于低质量研究。纳入研究的基本信息见表1。25项研究均未说明是否实施了分配隐藏、是否采用了盲法，未提及依从性以及是否进行了随访。

对不良事件的报道，1项研究[14]报道观察组治疗过程中有1例在静脉注射局部出现疼痛，给予热敷等对症处理后，症状消失。 另外1项研究[11]报道了观察组偶见头晕、面红的不良反应，但均不影响治疗，且治疗前后对所有病人进行肝肾功能等检查均未见异常。其余研究未提及不良反应情况。

表2 纳入文献的基本情况信息

2.3 疗效的Meta分析

2.3.1 总有效率 23项研究报道了联合组与不同对照组治疗脑出血的总有效率，其中3项研究对照组为单用依达拉奉+常规治疗，8项研究对照组为单用七叶皂苷钠，剩余12项研究为常规治疗。异质性检验显示总体文献间具有同质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型。根据对照组治疗不同，采用亚组分析，Meta分析显示联合组治疗脑出血疗总有效率均优于对照组，联合组的总有效率为87.46%(837/957)，对照组的总有效率为64.92%(620/955)，其差异有统计学意义[OR= 4.06，95%CI(3.19，5.16)，P<0.001]。详见图 2。

图2 依达拉奉联合七叶皂苷钠治疗脑出血总有效率比较的Meta分析

2.3.2 神经功能缺损评分 25项研究对依达拉奉联合七叶皂苷钠与对照组治疗脑出血后的神经功能缺损程度进行了评分，其中7篇文献[10，15，22-23，25-27]采用中国脑卒中病人临床神经功能缺损(NDS)评分，其余文献采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，通过异质性检验，结果显示总体结果存在统计学意义( P<0.000 01，I2=81%)，故采用随机效应模型。缺损的神经功能保护方面，联合组具有更好的保护作用，Meta分析结果显示，其差异有统计学意义[WMD =-6.42，95%CI(-7.58，-5.26)，P<0.001]。详见图3。

图3 依达拉奉联合七叶皂苷钠治疗脑出血神经功能缺损比较

2.3.3 脑水肿吸收情况 共纳入10项研究[5，7-9，14，22，26-29]，以治疗终点时水肿大小为评价指标。其中4项研究[5，14，22，26]中治疗后水肿体积较治疗前大。总体研究结果间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，联合组可明显促进水肿吸收，与常规治疗、单用七叶皂苷钠组相比差异有统计学意义[WMD=-4.26，95%CI(-5.33，-3.19)，P<0.00 001]。详见图4。因此，联合组在促进水肿吸收方面显示出其优越性。

图4 依达拉奉联合七叶皂苷钠治疗后的脑水肿情况

2.3.4 病死率 共纳入7项研究[6，12-13，15，22，25-26]，合并分析显示差异有统计学意义[OR =0.44，95%CI(0.25，0.76) P=0.003]。详见图5。说明依达拉奉联合七叶皂苷钠治疗降低脑出血病人的早期病死率更具有优势。

图5 依达拉奉联用七叶皂苷钠对脑出血病死率的影响

2.3.5 血肿吸收方面 共纳入10项研究[7-9，14，19，22，26-29]，以血肿体积变化为结局指标，3项亚组内各研究结果有统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。联合组的血肿吸收优于不同对照组，其差异有统计学意义[WMD=-6.20，95%CI(-8.09，-4.31)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 依达拉奉联用七叶皂苷钠对脑出血血肿吸收的影响

2.4 发表偏倚分析 对依达拉奉联合七叶皂苷钠治疗脑出血有效率进行漏斗图分析，结果显示漏斗图基本对称分布，说明纳入研究存在发表偏倚的可能性较小。详见图7。

图8 纳入研究的有效率发表偏倚漏斗图(纳入 23 项研究)

3 讨 论

脑出血后血肿形成及其扩张的主要损伤是对脑的机械损伤组织引起白质束的破裂，甚至可以形成脑疝。而且这种损伤是不可逆的[30]。Ziai[31]认为血肿周边脑组织继发损伤是由各种炎症因子、红细胞破裂、凝血酶的增多导致的脑水肿及神经元死亡，从而影响病情程度及预后。脑出血后形成氧自由基引起继发性脑损害主要有两种途径：引起细胞毒性脑水肿；通过氧化应激使DNA裂解，破坏神经细胞核酸和染色体导致细胞死亡[32- 33]。

依达拉奉是一种强效的自由基清除剂及抗氧化剂， 血脑屏障通过率达60%[34]。其主要是降低羟自由基浓度从而抑制脂质氧化反应， 减轻颅内花生四烯酸引起的脑水肿[35]。伊泽黎等[36]提示依达拉奉能有效地清除病人体内产生的大量自由基， 减轻脑出血后脑水肿的形成。七叶皂苷钠是一种抗渗出药，谢晓利等[37]研究发现七叶皂苷钠能减少血脑屏障和功能的破坏，通过增强能量代谢，改善细胞内外 Na+、K+分布，减少通过血脑屏障进入脑细胞的水分，减轻脑水肿的发生。

依达拉奉和七叶皂苷钠通过不同的作用靶点对脑出血病人均有良好的疗效，两者联合应用可以更好地治疗脑出血。本系统评价结果显示：与对照组相比，依达拉奉联合七叶皂苷钠联用的疗效更佳，能更好地改善脑出血后神经功能缺损及脑水肿情况，减少病死率。因此，可以初步认为依达拉奉联合七叶皂苷钠使用对于脑出血的治疗是一种更为有效的选择。

本研究所纳入的25篇文献质量较低，可能会对结论的真实性和可靠性产生影响。本次研究主要存在的问题有：只有5篇文献提到随机方法，只有1篇文献提及盲法，余文献存在选择性偏倚、实施性偏倚和测量性偏倚；有无退出或失访情况未提及；疗效指标不统一；只有两篇文献提及不良反应，其安全性有待验证。因此，为进一步证实依达拉奉联用七叶皂苷钠治疗脑出血的临床疗效及安全性，应开展大规模、高质量、设计严格的随机对照研究，为其临床应用提供证据。