二甲双胍联合罗格列酮治疗新诊断2型糖尿病患者胰岛功能影响

吕媛媛 马慧璇

广州市第一人民医院 华南理工大学附属第二医院内分泌科，广东广州 510180

2型糖尿病（T2MD）是一种多基因遗传性复杂疾病[1]，其主要发病机制是机体胰岛功能减退，表现为胰岛素抵抗为主，伴或不伴胰岛素分泌不足[2]。T2MD患者单纯生活方式干预不能长期控制血糖，早期使用作用机制不同的药物联合治疗可迅速持久控制血糖[3]。MET联合RSG现已广泛应用于T2MD临床治疗中， 较多实验已证实二者联用安全有效[4]。但目前对二者联用于新诊断T2MD胰岛功能影响的研究不多。为此，本文观察了MET联合RSG治疗新诊断初治T2MD的疗效和安全性，并探讨对胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能的影响，以期为临床治疗提供参考，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2016年6月～2017年5月收治符合标准的患者156例，随机分成两组，治疗组78例，男46例，女32例，平均年龄（45.0±11.1）岁；对照组78例，男43例，女35例，平均年龄（44.9±10.3）岁。两组间性别、年龄、体重指数（BMI）、血脂谱[总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）]、FPG、HbA1C、FINS等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，所有受试者均签署了知情同意书。

表2 两组各项临床指标比较（±s）

表2 两组各项临床指标比较（±s）

组别 BMI（kg/m2） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）对照组 治疗前 29.3±5.60 5.11±0.59 2.86±1.08 3.96±0.79 0.97±0.21治疗后 27.00±3.60 4.49±0.62 1.87±0.31 2.84±0.57 1.01±0.23 t 3.892 2.676 4.729 2.983 2.106 P 0.008 0.030 0.004 0.017 0.047治疗组 治疗前 29.20±4.80 5.10±0.56 2.89±1.19 3.97±0.65 0.98±0.23治疗后 28.2±3.90 4.72±0.67 2.06±0.23 3.22±0.51 1.18±0.21 t 0.694 0.414 2.456 2.348 0.419 P 0.437 0.683 0.039 0.042 0.620 t两组治疗后 2.120 0.553 0.892 1.448 2.706 P两组治疗后 0.032 0.591 0.316 0.150 0.025组别 FPG（mmol/L） HbA1C（%） FINS（mmol/L） HOMA-IR HOMA-β ISI（×10-3）对照组 治疗前 10.70±3.60 8.80±1.80 13.50±5.90 5.36±2.89 4.21±0.42 8.04±2.93治疗后 7.50±1.60 6.90±0.80 10.90±3.6 3.28±0.84 4.82±0.53 15.49±3.48 t 2.981 2.709 3.450 3.072 2.829 5.217 P 0.017 0.028 0.012 0.016 0.023 0.003治疗组 治疗前 10.60±3.40 8.90±1.60 13.60±6.10 5.52±2.96 4.21±0.48 7.96±2.86治疗后 6.40±1.80 6.30±0.90 8.30±3.50 2.25±0.91 4.97±0.56 22.25±4.03 t 3.458 3.153 7.236 3.449 3.151 8.034 P 0.012 0.015 0.002 0.012 0.015 0.001 t两组治疗后比较 2.705 2.821 2.845 2.847 2.651 4.284 P两组治疗后比较 0.028 0.023 0.022 0.021 0.026 0.005

1.2 纳入与排除标准

（1）T2MD诊断符合WHO标准（1999年）[3]，所有患者均为糖尿病初发初治，未服用过任何降糖药物。（2）排除合并糖尿病急性并发症、Ⅰ型糖尿病、妊娠和哺乳期糖尿病、继发性糖尿病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、各种急慢性感染、Ⅲ级或Ⅳ级心衰、心电图异常、肝肾疾病以及依从性差无法按规定配合治疗的患者。此外，本研究开始前服降脂药物的患者在试验期间降脂药剂量维持不变。

1.3 治疗方法

所有患者均行糖尿病宣教，制定个体化膳食和运动方案，予以（1）对照组：盐酸二甲双胍片（施贵宝公司）0.5g/次，3次/d联合安慰剂口服治疗。（2）治疗组：盐酸二甲双胍片（同对照组）0.5g/次，3次/d联合罗格列酮片（太极集团）4mg/次，1次/d口服治疗。连续治疗32周。

1.4 观察指标

采集患者空腹血，监测两组治疗前后：（1）FPG、FINS、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C。（2）BMI= 体质量（kg）/身高2（m2），胰岛 β 细胞功能指数 HOMA-β ＝ FINS×20/（FPG-3.5），胰岛素敏感指数ISI=1/（FPG×FINS），胰岛素抵抗指数 HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。（3）观察不良反应，统计低血糖、胃肠道不适、水肿等不良反应发生率；低血糖诊断标准为血糖≤3.9mmol/L。

1.5 临床疗效评定[5]

经治疗，以显效、有效和无效为标准分别评价两组患者的疗效。显效：FPG水平为4.4～6.1mmol/L。有效：FPG水平为6.1～7.8mmol/L。无效：FPG水平＞7.8mmol/L。总有效率=显效率+有效率。

1.6 统计学处理

采用统计学软件SPSS18.0对数据进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

治疗组连续治疗32周后的临床总疗效达89.74%，明显高于对照组的总有效率76.93%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较[n（%）]

2.2 两组各项临床指标的变化比较

两组患者经治疗后糖代谢和胰岛素抵抗均获得改善，且治疗组较对照组改善程度更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应比较

治疗组发生胃纳减退、恶心、腹痛、腹胀、轻微腹泻等胃肠反应9例，发生率11.5%；对照组出现轻微胃肠反应11例，发生率14.1%，予充分解释并继续观察2～3周后可耐受。治疗组发生双下肢轻度浮肿3例，发生率为3.8%，继续观察2～3周或适当利尿后浮肿消退。治疗组出现低血糖症状2例，发生率2.6%，表现为饥饿感，可自行缓解，无需第三方干预。两组均未发现肝肾功能损害和严重低血糖等不良反应，无人因不可耐受的不良反应而退出研究。两组治疗期间监测生命体征平稳，血尿常规、心电图等检查均无显著异常。

3 讨论

T2MD是一种进展性疾病，可能引发多种慢性并发症，尤其是动脉粥样硬化所致的心血管病（ASCVD），威胁患者的生命安全[6]。因此，除安全及时的控制高血糖外，应高度关注胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、超重/肥胖等综合危险因素，从而预防和延缓糖尿病并发症的发生发展。

MET降糖效果稳定，能平稳的降低患者血糖水平，在许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南被推荐为T2DM的一线用药和药物联合中的基本用药。它通过抑制肝糖异生和糖原分解，减少肝糖输出而降低血糖、抑制胆固醇的合成及储存[7]；并提高外周组织（骨骼肌、脂肪）葡萄糖的运转能力以促进对葡萄糖的摄取利用；同时通过减轻体质量、恢复细胞膜中葡萄糖的转运改善胰岛素敏感性、减轻外周胰岛素抵抗[8]。MET还作用于线粒体，抑制脂肪生成酶的表达，从而改善肝脏的胰岛素抵抗现象。同时抑制脂肪组织瘦素和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达，降低游离脂肪酸的分解产生，从而降低TC、TG和LDL-C，轻微提升HDL-C水平并改善胰岛素抵抗[9]。

RSG为过氧化物酶增殖体受体（PPARγ）的强效激动剂，通过结合和活化PPARγ受体，增加多种基因编码蛋白的表达[10]，激活脂肪细胞的分化，增强肝脏和外周组织的靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素的敏感性。并且在脂肪组织中增加胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因的表达，抑制TNF-α和瘦素表达，进而改善外周胰岛素抵抗[11-12]。

由此可见，相对于胰岛素促泌剂，MET与RSG联用不但改善糖代谢，更有改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性的作用，从发病机制上着手，达到长期血糖稳定，也许可以延缓糖尿病进展[13]。本研究在规范饮食及规律运动的基础上，采用MET联合RSG治疗新诊断T2MD患者32周临床总有效率达89.74%，降糖效果显著优于对照组（P＜0.05）；用药期间患者未出现肝肾功能损害和严重低血糖等严重不良反应事件，具有良好的安全性和耐受性。本研究观察到MET与RSG联用在改善胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性方面明显优于单用MET组（P＜0.05）。此外，MET兼具降低体质量的疗效，而RSG具有稍增加体质量的副作用，可能与造成水钠潴留、增加脂肪组织的分化或增加食欲有关[14]。本研究发现单用MET可降低TC、TG和LDL-C，并轻微提升HDL-C，MET联合RSG治疗降脂疗效有所下降，可能与RSG导致血脂升高有关。相对控糖和改善胰岛素抵抗来说，降糖药物所致血脂谱波动的意义较小，因为基于ASCVD危险分层管理，T2MD患者常应予以降脂处方[15]。

综上所述，对于MET单药治疗效果欠佳的没有并发症的新诊断T2MD患者，尤其是存在胰岛素抵抗的患者，在生活方式干预基础上采用MET联合RSG治疗可同时降糖和增加胰岛素敏感性，不但血糖平稳控制，且无严重不良反应，患者依从性耐受性好，是治疗T2MD较为安全有效的方案。但本研究纳入的样本量较小、研究时间尚短，故MET联合RSG是否能改变糖尿病患者长期的心血管疾病风险、改善患者生存质量尚需进一步研究证实。