CYP2C19基因检测对ACS患者PCI术后抗血小板治疗指导价值探究

倪伟欣 吴 强 王楚林 林宇鹏 张华弟

广东省揭阳市人民医院心血管内一科，广东揭阳 522000

急性冠脉综合征（ACS）具有高发病率、高致死率，临床主要采用经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗。为减少不良心血管事件发生，国内外临床研究推荐PCI患者常规用阿司匹林联合氯吡格雷治疗，但术后患者仍会出现心肌梗死、稳定型心绞痛、支架内再血栓等不良心血管事件发生[1]。研究认为，仅有15%氯吡格雷可经线粒体细胞色素P450酶系统转化为活性中间代谢产物，但CY2C19基因多态性存在，影响人体内氯吡格雷的代谢，代谢差异的存在影响了PCI治疗近远期疗效[2]。因此临床认为，可经CY2C19基因多态性检测，及时发现氯吡格雷低代谢，若发现氯吡格雷抵抗，可考虑采用其他药物替代治疗，提高抗血小板治疗效果，减少不良心血管事件发生。本研究中，评价接受PCI治疗ACS患者经CY2C19基因多态性检测用于抗血小板治疗的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究对象为我院从2015年5月～2016年7月实施PCI术治疗的ACS患者54例，其中急性ST段抬高型心肌梗死患者32例，急性非ST段抬高型心肌梗死患者9例，不稳定型心绞痛患者13例。根据CYP2C19基因检测结果分为两组，观察组29例（替格瑞洛治疗90mg，1天2次），男25例，女4例，平均年龄（63.0±10.5）岁，合并疾病：血脂异常13例，糖尿病11例，高血压14例；常规组25例（常规氯吡格雷用药剂量75mg治疗，1天1次），男22例，女3例，平均年龄（62.4±10.3）岁，合并疾病：血脂异常10例，糖尿病13例，高血压10例。所有患者均了解本次研究的意义，排除对本次研究药物过敏不能耐受者、2周内服用其他抗血小板药物、患有严重肝脏疾病、自身免疫疾病、凝血功能障碍者。

1.2 方法

研究对象入院后均接受常规冠心病二级预防治疗，应用阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗。观察组应用CY2C19基因芯片检测系统，检测位点突变和目的基因情况，分析CY2C19等位基因突变的基因型，检测的基因型范围氯吡格雷低代谢和氯吡格雷高代谢。高代谢者继续应用阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗，低代谢停止应用氯吡格雷，改用替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗。

1.3 随访观察

1.3.1 CYP2C19基因检测 提取样本全血DNA，准备聚合酶链反应（PCR）扩增液，进行扩增获取扩增产物，芯片杂交显色。杂交反应结束后，芯片取出并在自然状态下晾干，经芯片图像分析软件扫描及数据分析。

1.3.2 检测血小板抑制率 根据血栓弹力图评估凝血功能状态指标，指导冠心病患者抗血小板治疗，应用全血对血小板及凝血功能进行判断。

1.3.3 术后随访不良反应 经电话、专科门诊或病房随访的方式，分别于术后1个月、3个月、6个月进行随访，所有患者均获得随访观察，观察重点为术后1个月、术后6个月的主要不良心血管事件发生率，包括心肌梗死、靶血管再次血运重建。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者冠状动脉造影结果比较

对比两组患者冠状动脉病变部分分布情况，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组多支病变12例（41.4%），对照组多支病变10例（40.0%），差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者冠状动脉造影病变部位检查结果比较[n（%）]

2.2 CYP2C19基因分型及血小板聚集率

CYP2C19基因型分布特点：慢代谢基因型8例，快代谢基因型23例，中间代谢型23例。术前两组的血小板抑制率对比差异无统计学意义（P＞0.05），术后1个月、6个观察组血小板聚集率率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血小板聚集率比较（±s）

表2 两组患者血小板聚集率比较（±s）

组别 术前 术后1个月 术后6个月对照组 15.45±5.30 55.40±22.30 46.25±24.50观察组 16.30±6.52 42.20±19.22 28.12±18.90 t 0.520 2.337 3.066 P 0.303 0.012 0.002

2.3 两组患者随访结果比较

术后1个月随访观察组的不良心血管事件（MACE）发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组心肌梗死1例，死亡0例；对照组心肌梗死2例，死亡1例；术后6个月，两组患者的总体MACE发生率对比差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组的整体MACE发生率低于对照组。见表3。

3 讨论

急性冠脉综合征（ACS）包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定型心绞痛[3-4]。临床针对ACS患者治疗主要有药物治疗与介入治疗两种方法。其中血栓形成是急性冠脉综合征发生主要病理机制，因此ACS治疗中抗栓起着关键作用。血小板活化在血栓形成过程中起着决定性作用，因此实施抗血小板药物治疗可降低ACS患者的血栓发生。PCI术后为降低支架再狭窄、再发心肌梗死，临床结合应用药物洗脱支架，但存在血管内皮炎症反应、内皮增殖不良以及应激性血栓等，导致不良心血管事件发生率增加，而且PCI术后1个月不良心血管事件发生率较高，表现为急性缺血事件，随着再建血管内皮功能的完善，MACE事件发生率降低，因此为降低MACE事件发生率，临床可早期应用双联抗血小板治疗[5-6]。针对ACS患者治疗，临床不断完善，其中氯吡格雷用于双联抗血小板治疗药物，疗效显著。

表3 两组患者随访资料比较[n（%）]

氯吡格雷经细胞色素P450代谢酶肝转化为活性物质，可对血小板膜表面ADP受体选择性阻断，发挥有效抑制血小板作用[7]。虽然氯吡格雷用于抗血小板治疗效果显著，但仍有部分患者因血小板抑制不足，而发生不良心血管事件发生。研究提出，不同患者应用氯吡格雷抗血小板作用及疗效存在显著的个体化差异，部分患者反应欠佳，分析为药物低反应性，称之为氯吡格雷抵抗[8-9]。其发病机制复杂，分析可能与药物相互作用、药代动力学与剂量应用不足相关。

基因检测可为ACS患者PCI术后制定具有针对性抗血小板治疗提供指导依据，指导临床药师展开个性化药物药物治疗方案。临床药师开展基因检测时，首先评估血栓风险，选择合适进行基因检测人群。但基因检测仅为临床治疗方案的一个参考依据，药师仍应在基因检测基础上，综合评估患者的支架内血栓风险、药物疗效、不良反应、用药依从性以及心血管危险因素等，优化抗血小板方案，提高临床疗效，保证用药安全。有研究提出，遗传基因多态性与氯吡格雷抵抗密切相关，其中最受关注的是CYP2C19基因，而关于基因检测结果与临床预后关系，是当前临床关注重点，研究提出CYP2C19基因多态性可能与PCI治疗后抗血小板药物疗效相关[10-11]。

本次研究表明，实施PCI治疗的ACS患者经CYP2C19基因多态性检测，可及时发现氯吡格雷低代谢，指导临床改用替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗，避免抗血小板药物疗效不佳，观察组术后1个月的MACE发生率明显少于对照组。受基因多态性影响不同个体的蛋白水平差异表现不同，进而影响氯吡格雷活性代谢产物活性以及水平，最终表现为ACS患者治疗中应用氯吡格雷疗效差异较大[12-13]。在CYP2C19*2/*3和CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3不同基因携带中，氯吡格雷用药效果不同，其活性产物血药浓度下降，表现为氯吡格雷抵抗[14]。本次研究中，观察组治疗1个月、6个月的血小板聚集率低于对照组，表明随着用药治疗时间延长，药效逐渐稳定，替格瑞洛对血小板聚集抑制效果优于氯吡格雷。

本次研究中，两组术后1个月总体MACE发生率主要为死亡+心肌梗死，其中出现心肌梗死并接受二次PCI治疗患者4例经基因多态性检测，检查结果为，氯吡格雷低代谢患者1例，二次PCI术后用替格瑞洛替代氯吡格雷药物，随访无不良心血管事件发生，表明氯吡格雷抵抗是导致血栓发生的主要原因，进一步表明药物抵抗与不良心血管事件发生相关。术后6个月接受随访，基因多态性检测指导治疗观察组的MACE发生率仍较低，但与常规组比较，无统计学意义，表明氯吡格雷抵抗所导致的不良心血管事件集中发生于PCI术后1个月，随着血管内皮化的不断完善，支架内血栓形成概率下降。郑振国等[15]研究中，观察组的总体MAC发生率（1.3%）低于常规氯吡格雷组（5.2%），术后6个月，观察组总体MACE发生率（2.4%）与常规组总体MACE发生率对比无统计学意义，但观察组总体MACE发生率仍较低，这与本次研究基本相符，表明替格瑞洛当做氯吡格雷低代谢的替代药物，被证实效果显著。

既往研究表明，若患者携带无功能CYP2C19基因，氯吡格雷抑制血小板代谢活性下降，会增加支架内血栓、再发心肌梗死、不稳定型心绞痛等发生率，增加心血管死亡事件发生率，分析可能是因CYP2C19功能缺失等基因导致氯吡格雷抵抗相关。詹晓燕等[16]关于抗血小板药物替格瑞洛与氯吡格雷疗效研究表明，出院后3个月内替格瑞洛组的不良心血管事件发生率低于氯吡格雷，这也进一步证实心脑血管事件死亡的主要原因为氯吡格雷抵抗。分析替格瑞洛为一种非前提性药物，不需经肝脏代谢酶代谢激活，可有效抑制CYP2C19功能确实行患者血小板聚集达标率，分析是因替格瑞洛可与ADP P2Y12受体发生可逆结合，持续抑制血小板，且不会受药物与细胞色素P450系统药物代谢酶之间的相互作用影响。因此从某种意义上来说，替格瑞洛取代氯吡格雷，已经成为一种国际趋势。当前临床关于氯吡格雷、替格瑞洛抗血小板药物基因研究表明，已经获得较大发展，当前并无规范国际指南，且实验结果受研究对象多种因素影响，但关于极易多态性在氯吡格雷影响存在较大分歧，需更为规范数据支持。

综上所述，基因检测为一种有效的氯吡格雷抵抗检测方法，临床可根据检测结果减少预防不良心血管事件发生，而且将替格瑞洛用于氯吡格雷代谢替代药物，应用效果显著。因此临床可将CYP2C19基因检测用于PCI术后ACS患者抗血小板治疗近期治疗指导效果显著，但关于远期预后效果，仍需临床深入研究。