注射用核糖核酸Ⅱ安全性医院集中监测研究

2018-11-07崔海珍毕铁琳郭义明

实用药物与临床 2018年10期

崔海珍，毕铁琳，于倩，郭义明

0 引言

注射用核糖核酸Ⅱ是一种免疫调节药，用于胰腺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等癌症的辅助治疗，对乙型肝炎的辅助治疗效果较好，也可用于因免疫功能低下引起的其他疾病。近年来，随着注射用核糖核酸Ⅱ在临床中的广泛使用，有关注射用核糖核酸Ⅱ不良反应的文献报道逐渐增多。基于我院曾主持和参与中药注射液的医院集中监测研究[1]，本研究采用病例-对照研究的方法，以药品说明书为标准，对注射用核糖核酸Ⅱ进行上市后安全性再评价，观察其在临床使用中的适应证、用法用量、合并用药、不良反应等情况，为其在临床使用中加强安全性管理、修订和完善说明书提供参考。

1 资料与方法

1.1 监测对象以2016年7月至2017年3月我院使用注射用核糖核酸Ⅱ的1 800例住院患者作为研究队列。注射用核糖核酸Ⅱ由吉林敖东药业集团生产，规格：100 mg。

1.2 ADR/ADE监测内容设定病例组、对照组，对临床应用注射用核糖核酸Ⅱ的住院病例进行不良反应重点监测。不良反应重点监测期间，所有病例均不干预临床用药，用药后出现不良反应的病例收集严格依照药品不良反应定义，通过不良反应重点监测，测算注射用核糖核酸Ⅱ的不良反应发生率。

1.3 监测指标 ①基本资料：患者基本人口学资料、食品/药品过敏史、个人史、家族史、临床诊断等。②协变量资料：给药剂量、溶媒、滴注速度、使用频次、使用疗程、合并用药、不良反应等。③ADR/ADE调查指标：名称、发生时间、临床表现(包括症状、体征)，临床检验指标；ADR/ADE处理、转归；疑似药品名称、用法用量、生产厂家、批号等；关联性评价等。

1.4 质量控制集中观察前，对所有参与研究者进行统一培训，包括研究背景、研究目的、研究人群、观察指标；培训观察表填写，使原始数据真实可靠、及时、准确。明确调查员及协调员的资质与职责标准，制定相关调查流程，成立质控小组，对出现的严重ADR/ADE及有疑问的病例进行鉴别和判断。

1.5 数据管理本研究的数据采集工具为观察表，观察表由协调员审核无误后，原件留在集中监测医院进行保管，复印件由申办方进行保管。建立专用网络平台数据库进行数据录入，网址为http://jlhs.evahealth.net。对数据录入人员统一培训，提交的数据由数据库管理人员定期检查，若数据录入不符合标准或字段有错误，系统撤回该病例数据，需重新录入并注明更正理由。提交成功后，观察表将被锁定，不允许更改。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。对患者的一般信息采用频数分析方法，对发生的ADR/ADE特征进行描述性分析。

2 结果

2.1 监测情况及ADR/ADE发生率我院2016年7月至2017年3月，共收集有效“注射用核糖核酸Ⅱ上市后不良反应重点监测筛选卡”1 800份，发生ADR 4例，ADR发生率为0.22%，根据SFDA发布的《药品不良反应报告和监测工作手册》判定为偶见ADR。1 800例观察病例中，男996例，女804例，患者年龄15～100岁，平均年龄59.5岁，用药高峰年龄段为50～69岁，出现的4例不良反应患者年龄均>50岁。见表1。

表1 发生ADR患者的年龄分布情况(例，%)

2.2 用药科室及疗程本次观察期间涉及14个临床科室，其中普外科、泌尿外科、乳腺外科、肿瘤血液科、胸外科用药以癌症的辅助治疗为主。说明书中没有记载注射用核糖核酸Ⅱ的用药疗程，在本次观察的1 800例患者中用药疗程最短为1 d，最长为126 d，平均用药疗程6.1 d。见表2。

2.3 临床诊断及合并疾病 4例发生ADR患者的临床诊断为结肠癌、左侧胸壁占位性病变等，合并疾病有冠状动脉性心脏病、高血压等。见表3。

表2 用药科室及疗程分布(例)

表3 ADR患者临床诊断分布(例，%)

2.4 ADR表现 1个ADR病例有多种临床表现，4例ADR病例发生了10例次，分别为寒战、发热、皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、呼吸困难、头晕、心悸。4例ADR中，3例为一般ADR，1例为严重ADR，无新的ADR发生。ADR涉及系统包括全身性损害等。见表4。

2.5 ADR处理及转归 4例患者发生ADR后均给予停药处理，1例停药后30 min症状逐渐好转，3例停药后采用药物对症处理后好转，处理ADR的药品有异丙嗪注射液、地塞米松注射液、维生素C注射液、葡萄糖酸钙注射液。4例患者ADR症状好转后均未再次使用此药品。

表4 ADR临床表现(例，%)

2.6 出现ADR时间及转归时间 4例患者出现ADR时间，1例为用药30 min内，2例为用药30～60 min，1例为用药第17天。注射用核糖核酸Ⅱ用药后发生的ADR全部好转，3例为停药及对症处理后30 min好转，1例为停药当天好转，具体转归时间不详。

2.7 用药特征及合并用药根据注射用核糖核酸Ⅱ药品说明书，4例发生ADR患者用药的适应证、剂量、用法用量均符合要求。说明书中未指明滴注速度，临床用药中对于老年患者使用安全滴注速度20～40滴/min，用药前后特别是联合使用中药注射剂时均采用冲管处理，不存在续滴现象。发生ADR的患者合并用药为抗菌药物(如头孢替唑钠、氨曲南)，保肝药物(如舒肝宁针、复合辅酶针)，抗肿瘤药物(如艾迪针)，活血化瘀药物(如丹参针、红花黄色素针)，营养神经药物(如鼠神经生长因子、单唾液酶四己糖神经节苷脂钠、复方三维B)，调节免疫药物(如胸腺五肽)，骨质疏松药物(如复方骨肽针)等，发生ADR前后联合使用上述药物并无任何不良反应，可排除合并用药引起的ADR。

3 讨论

3.1 核糖核酸致不良反应机制注射用核糖核酸是从动物组织中提取得到的RNA，属于生物制品，具有生理活性。其中，注射用核糖核酸Ⅱ是从动物内脏(牛胰腺)或淋巴细胞、白细胞中提取的。其调节免疫作用的机制：①激活T淋巴细胞产生大量淋巴因子和杀伤细胞，增强能力，提高水平。②诱导高滴度的干扰素，增强机体免疫功能[2]。作为生物制品，成分除了RNA外，还有蛋白质、DNA、多糖、脂类及提取过程中残留的有机溶剂。虽然提取设备及提取工艺不断更新，并且国家质量标准中对杂质有严格控制，但实际生产过程中，残留溶剂控制较为稳定，而蛋白质杂质的含量控制需进一步优化。因此，核糖核酸生产过程中可能带入异种蛋白质，注射进入人体后，作为完全抗原导致机体产生抗原体反应[3]。

3.2 不良反应分析注射用核糖核酸Ⅱ说明书中记载，本品可引起头晕、恶心、胸闷、心悸、荨麻疹及体温升高等不良反应。本研究以“核糖核酸”、“过敏反应”、“不良反应”为关键词，在中国知网(CNKI)、万方数据库、维普中文期刊全文数据库中，收集1990年1月至2017年9月有关注射用核糖核酸Ⅱ引起不良反应的文献，结果检索到文献19篇，纳入病例报道62例。统计不良反应发生年龄，<40岁4例，41～50岁14例，51～60岁22例，61～70岁12例，>70岁10例。药物静脉滴注浓度，100 mg/250 ml 8例，150 mg/250 ml 3例，200 mg/250 ml 5例，300 mg/250 ml 1例，100 mg/100 ml 1例，100 mg/50 ml 1例，300 mg/100 ml 1例，150 mg/500 ml 2例，肌注浓度100 mg/3 ml 1例，其余39例未标注输注浓度。不良反应发生时间，发生在用药5 min内、6～15 min、16～60 min、60 min后的分别为12、17、28、4例。我院发生的4例不良反应中，有3例年龄为50～70岁，与文献中主要不良反应发生群体相吻合。根据文献分析，不良反应的发生与药物浓度无线性关系，文献中发生不良反应的药物浓度主要集中在低、中浓度，高浓度引起的不良反应报道仅有1例，而我院有3例不良反应药物浓度为300 mg/100 ml。我院4例不良反应发生时间与文献统计相符，大多数不良反应发生在用药后60 min内。

3.3 医院集中监测的必要性随着药物科学的发展，生化药物在医疗市场中所占的份额不断扩大，主要集中在心血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤、免疫性疾病等方面。虽然生化药品在上市前已有相关的临床研究，但其结果有一定的局限性，如临床病例数、疾病种类、患者年龄、观察时间、合并用药、用药人群等，导致随着使用规模的扩大，药品ADR/ADE报道出现。2005年至今，已有胰岛素注射液[4]、小牛血清去蛋白注射液[5-6]、甘露聚糖肽[7-8]、单克隆抗体药物等[9]引起ADR/ADE的报道。因此，2015年，国家总局办公厅下发《关于加强生化药品质量监管的通知》，食药监办药监[2015]79号，以此通过强化行政管理，促使生产企业进一步完善药品说明书。药品上市后安全性再评价即不良反应评价，目的是考察药品在人群中发生的新的或严重的不良反应，以及在人群中长期应用而产生的不良反应[10]。本次监测采用医院集中监测模式，观察住院患者的用药情况及ADR/ADE发生情况，能客观评价注射用核糖核酸Ⅱ临床用药的安全性，为药品生产企业提供临床安全性数据、修改药品说明书提供依据。