一例药物性肝损伤合并高血压患者的药学监护

2018-11-07张艳琳孟威宏赵庆春

实用药物与临床 2018年10期

王男，邓娇，张艳琳，孟威宏，赵庆春*

0 引言

药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物生物制剂、传统中草药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所导致的肝脏损伤，可表现为各种类型的急、慢性肝脏损伤[1]。有研究表明，引起DILI的常见药物包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、抗肿瘤药物、抗感染药物、抗结核药物、心血管系统药物、中枢神经系统药物、代谢性疾病药物、激素类药物及某些生物制剂等[2-3]。药物性肝损伤是最常见和最严重的药物不良反应之一[4-5]，重者可致急性肝衰竭，甚至死亡[6]。其中，对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因[7-8]。早期确认药物性肝损伤类别，及时停止引起DILI 的药物，根据患者个体差异对症治疗，对提高药物的治疗效果及合理安全用药具有重要的临床意义。为此，笔者对1例药物性肝损伤合并高血压及糖尿病患者的用药方案进行优化与药学监护，旨在结合本病例，协同医生进行最佳治疗方案的确定，以确保患者用药安全。

1 临床资料

患者，男，30岁，体重指数(BMI) 28.34 kg/m2。以“身目黄染4 d”为主诉，于2016年3月28日入院。患者1周前无明显诱因出现发热、周身冷，口服“扑热息痛”4～5片/d，以及“头孢类”(具体品种不详)药物3次/d，1片/次，共服用5 d，自述体温降至正常。患者服药期间出现恶心、呕吐1次，呕吐物为药物及水样物，无呕血。4 d前患者发现目黄、身黄，无皮肤瘙痒，无腹痛、腹胀，就诊于当地医院，行腹部超声提示：脂肪肝、胆囊壁厚、脾大，肝功能：血清丙氨酸氨基转移酶(ALT) 1 891 U/L；血清天冬氨酸氨基转移酶(AST) 397 U/L；血清总胆红素(TBIL) 126.39 μmol/L；血清直接胆红素(DBIL) 97.91 μmol/L。患者为进一步治疗入院，因“肝功能异常”收入消化科。患者饮酒5余年，平均每日7～8瓶啤酒。高血压病3年余，血压最高200/140 mmHg；发现血糖升高3年余，空腹血糖最高11 mmol/L，均未系统治疗。否认药物、食物过敏史。母亲高血压、糖尿病10年余，否认家族遗传病病史。

入院体格检查：体温36.5 ℃，脉搏78次/min，呼吸17次/min，血压 205/142 mmHg。

入院诊断：①肝损伤；②高血压病；③糖尿病。

2 药物治疗方案

患者入院后初始治疗方案如下：①保肝：谷胱甘肽钠粉针1 200 mg+0.9% NS 100 ml，1次/d；②降黄：丁二磺酸腺苷蛋氨酸粉针1 000 mg+0.9% NS 100 ml，1次/d，静脉续滴；③控制血压：苯磺酸氨氯地平片2.5 mg，1次/d，口服。

3 初始治疗方案分析

患者，青年男性，既往高血压、糖尿病病史3年、长期大量饮酒史5年。1周前因发热、周身冷，自行服用“扑热息痛”及“头孢类”药物后出现身黄、目黄的症状，就诊于外院，腹部超声提示：脂肪肝、胆囊壁厚、脾大，肝功能指标也明显异常。本次入院后诊断为肝损害，给予保肝、降黄、降压治疗，住院期间密切关注患者肝功能、血压及血糖水平，在选择用药时应关注药物对肝脏的影响，目前已停用损伤肝脏的可疑药物。具体初始用药分析如下。

3.1 患者保肝药物的选择结合患者的个人危险因素、用药史、疾病史及长期饮酒史，根据RUCAM因果关系评估量表[9]计算，该患者评分为7分，怀疑是由对乙酰氨基酚引起的药物性肝损伤(DILI)。根据《药物性肝损伤诊治指南》及《2015澳大利亚对乙酰氨基酚中毒管理指南》，由对乙酰氨基酚引起的药物性肝损伤首选药物为N-乙酰半胱氨酸，其是唯一被美国食品及药物管理局批准用于治疗对乙酰氨基酚中毒的药物。但使用时具有一定的时间窗，指南上推荐8 h内使用有效。对于剂量的要求：口服乙酰半胱氨酸，初次口服140 mg/kg，以后每4 h口服70 mg/kg，共72 h。注射用乙酰半胱氨酸，分3个阶段给药。第1阶段：150 mg/kg，200 ml 5%葡萄糖溶液持续1 h给药；第2阶段：50 mg/kg，500 ml 5%葡萄糖溶液持续4 h给药；第3阶段：100 mg/kg，1 000 ml 5%葡萄糖溶液持续16 h给药，共21 h持续给药。由于本院内无N-乙酰半胱氨酸的注射剂型，并且该患者的发病时间已超过指南推荐的治疗时间窗，故选用了与N-乙酰半胱氨酸作用机制相似的谷胱甘肽。还原型谷胱甘肽是近年来应用于肝硬化患者的常用治疗药物，能促进糖、脂肪及蛋白质代谢，维持细胞的正常代谢及细胞膜的完整性，也能与亲电子基、氧自由基等毒性物质结合，具有广泛的抗氧化作用，在酒精性肝病、病毒性肝炎、急性肝损害和药物性肝病等肝脏疾病的治疗中具有很好的疗效和安全性[10]。

对于由药物引起的肝损伤，首先应停用可疑的药物，其次根据肝细胞损伤类型选择适合的保肝药物。目前，患者已停用可疑的药物，根据《药物性肝损伤诊治指南》(2015版)，基于受损靶细胞类型，将药物性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。其中肝细胞损伤型的诊断标准为：ALT≥3 ULN，且R≥5。R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)。

根据患者的肝功能指标(ALT 1 891 U/L，ALP 105.3 U/L)计算出该患者的R=45。根据结果可判断该患者为肝细胞损伤型的DILI。《药物性肝损伤诊治指南》中指出，异甘草酸镁可用于治疗血清ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型药物性肝损伤。但是由于该患者除药物性肝损伤外还合并高血压，在选用保肝药时，应考虑到对未能控制的高血压患者需禁用异甘草酸镁。

患者目前肝脏受损，影响胆汁的排泄。患者血清TBIL 64.4 μmol/L，血清DBIL 47.5 μmol/L，黄疸症状明显。应积极促进胆汁排泄，以免其他合并症的发生。给予患者促进胆汁排泄药物。因患者有长期饮酒史，在给予谷胱甘肽的基础上，联合给予患者丁二磺腺苷蛋氨酸促进胆汁排泄，可有效减轻酒精引起的线粒体损伤，加快肝脏恢复。

3.2 DILI合并高血压降压药物的选择患者发现高血压3年余，未系统服用药物，入院时血压205/142 mmHg。《高血压合理用药指南》中指出，对于合并糖尿病的高血压患者，降压目标为<140/90 mmHg，若患者年轻或能耐受，可进一步降低，目标可达到130/80 mmHg。患者既往发现血糖升高3年，未系统诊治，此次因肝功能损害入院，故初始选用降压药时应避免药物对肝脏的损害，同时要兼顾对糖代谢的影响。对于高血压合并糖尿病患者，降压药物的常规治疗为ACEI或ARB。利尿剂、β受体阻滞剂和CCB 可作为二级药物或联合用药。但由于β受体阻滞剂在一定程度上能够掩盖低血糖症状，容易出现低血糖的1型糖尿病患者应该慎用β受体阻滞剂[11]。肝功能受损患者降压药物的选择需注意：ACEI、ARB类不需要调整剂量；β受体阻滞剂(普萘洛尔与美托洛尔几乎全部经肝脏代谢，在肝功能受损时需减量使用)；利尿剂需慎用；CCB(肝损害患者中硝苯地平半衰期延长、氨氯地平排泄延长，研究表明，对肝功能受损患者并无严重影响[12-13]；可在重症肝病患者适当减量，观察肝功能情况)。患者既往间断服用降压药物苯磺酸氨氯地平，故初始继续给予患者苯磺酸氨氯地平进行降压治疗。苯磺酸氨氯地平主要经肝脏代谢，故初始给予小剂量进行降压治疗。

患者目前应用苯磺酸氨氯地平控制血压，临床药师建议监测患者日后的血压及肝功能的变化，若控制不理想可考虑换药或者联合其他降压药物治疗，可推荐选择ACEI或ARB药物及下文的优化降压方案。

3.3 初始用药监护患者为药物性肝损伤合并高血压，所选降压药物为小剂量的苯磺酸氨氯地平，其主要经肝脏代谢，因此，应注意监测患者肝功能变化的趋势，若该药物对肝脏有影响，则要及时停药，及时调整其他降血压方案。

4 用药方案调整及药学监护

4.1 患者的降压方案优化患者高血压病史3年，血糖升高3年，合并药物性肝损伤。综合患者的病情，应积极控制患者血压及血糖，以免并发其他心血管疾病，导致严重后果。入院后开始给予患者苯磺酸氨氯地平2.5 mg、1次/d控制血压，血压控制不理想，之后采用联合降压方案，调整降压方案数次，见表1、表2。《高血压合理用药指南》中提到，对于合并糖尿病的高血压患者，单药降压不理想时，可考虑联合α、β受体双重阻断的阿罗洛尔，其对糖脂代谢影响较小，并且对肝脏影响亦小。也有文献报道，阿罗洛尔联合钙离子拮抗药氨氯地平可有效降低糖尿病患者的收缩压和舒张压，对糖代谢与脂代谢无不良影响，对高血压合并糖尿病的患者安全有效[14]。阿罗洛尔是非选择性的第3代β受体阻滞剂，对肾上腺素β受体和α受体均有一定的阻断作用，且通过阻滞α受体对代谢产生有益作用，因此，其对代谢的影响小于传统的β受体阻滞剂。考虑患者为药物性肝损伤，在选择降压药物时应避免对肝脏影响大的药物。最终，在患者肝功能好转后，提高苯磺酸氨氯地平的剂量，并联合阿罗洛尔降压后，血压控制在70～80/130～140 mmHg，该降压方案不影响患者肝脏功能。

4.2 用药教育患者因药物引起肝损伤，嘱患者在日后用药时应关注药物对肝脏的影响，以及不要自行加大药物的剂量。同时，患者诊断为脂肪肝，应告知患者限酒，最好戒酒，此外，日后生活中应低盐、低脂、糖尿病饮食，加强体育锻炼。

5 讨论

在临床中，药物性肝损伤应引起广泛重视。DILI的危险因素包括宿主因素(年龄、性别、妊娠、基础疾病)、药物因素(化学性质、剂量、疗程及药物相互作用)、环境因素等。故临床药师参与治疗DILI的过程中，需协助临床医生对患者进行全面的评估(药学评估和病情评估)。

本例患者为药物性肝损伤合并高血压的典型病例。对于此类患者应高度重视，且需全面详细地询问患者既往用药情况，包括药物的名称、剂量、疗程及用药时间。在选择治疗合并症的用药方案时，应全面考虑是否可能加重患者的基础疾病。若怀疑因药物导致疾病的发生，药师应根据患者用药史、发病时间、发病特点等，协同医师判断药物是否与疾病相关。

在本例患者的治疗过程中，临床药师利用药学专业知识，查阅相关指南及文献，结合患者的合并症，对该患者的药物治疗方案进行用药分析、调整和全程药学监护；积极协同医生为患者制定最佳的个体化治疗方案，避免造成进一步肝损伤。同时，临床药师积极地向患者提供相关的用药教育，如：药物的用法用量，服药时间，服药注意事项，可能的不良反应及其处理措施等，并且告知患者戒酒，低盐、低脂、糖尿病饮食，积极加强体育锻炼等。通过对患者进行用药指导体现了临床药师的自身价值。