尼可地尔对肾功能不全患者应用造影剂后肾脏保护的Meta分析

马光，马茜茜，王国良，薛永亮，滕伟，惠学志

随着介入技术的广泛应用，含碘造影剂的广泛应用，造影剂肾病已经成为严重的临床问题。造影剂肾病已经成为医院获得性急性肾损伤的第三大原因[1]。造影剂肾病是指介入操作后72 h内发生的急性肾功能损伤，血清肌酐的绝对值升高44 μmol/L或比基础值上升25%，同时排除其他导致肾功能损伤的原因[2,3]。但是造影剂肾病的病理生理机制还不是十分清楚。造影剂肾病是含碘造影剂造成的急性肾功能损伤。造影剂肾病的高危因素包括：糖尿病、心力衰竭、年龄大于25岁、高血压、低血压、性别、高渗造影剂、造影剂的用量以及慢性肾脏疾病[4,5]。造影剂肾病的发生会延长住院时间及提高医疗费用，增加住院率及长期病死率[6,7]。如何防治在介入诊疗过程中引起的造影剂肾病是介入医师当前待解决的问题。尼可地尔是治疗急性冠脉综合征的常用药物之一，是有独特双重作用机制的抗心绞痛的药物，它一方面含有硝酸盐侧链，因而具有硝酸酯类扩血管作用，另一方面ATP敏感的K+通道开放作用。尼可地尔通过作用于离子通道发挥药物性预适应作用以及缺血或再灌注导致的心肌损伤的心脏保护作用[8]。缺血预处理可以有效预防肾功能不全患者的造影剂肾病的发生率[8]。本文旨在研究在肾功能不全患者应用造影剂前是否应用尼可地尔的随机对照试验进行Meta分析，以评价尼可地尔预处理对肾功能不全患者应用造影剂后的肾脏保护效应。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与排除标准①随机对照试验（RCT），发表形式不限，语种为英文或是中文；②研究对象是肾功能不全患者择期行冠脉造影或冠脉支架植入术的患者，其种族、国籍、病程不限；③干预措施为试验组采用在介入操作之前应用尼可地尔的预处理治疗，对照组则应用安慰剂处理，其他干预措施在两组间一致；④结局指标定义为介入操作后72 h内造影剂肾病的发生率，介入操作前后肌酐、肌酐清除率、胱抑素C水平以及长期随访中的心血管不良反应。排除标准：①重复发表的文献；②非中、英文文献；③原始研究数据无法提取且联系作者后仍无法获取者；④研究未描述相关的患者特征（如性别、年龄）；⑤非随机对照试验如回顾性研究等。

1.2 文献检索策略计算机检索Pub Med、The Cochrane Library（2017年4期）、WanFang Data、CBM和CNKI数据库，查找肾功能不全患者行介入操作前应用尼可地尔的RCT，检索时限均从建库至2017年4月。此外，手工检索相关论文，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括：contrast、radiocontrast、contrast medium、contrast media、contrast dye、radiocontrast media、radiocontrast medium、contrast agent、renal insufficiency、renal failure、nephropathies、nephritis、nephropathy、nephrotoxic、contrast-induced nephropathy、contrast-associated nephropathy、nicorandil。中文检索词包括：尼可地尔、肾功能不全、造影剂、造影剂肾病。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选及资料提取由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三位研究者裁决，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③研究对象的基本特征，包括纳入例数、年龄等；④干预措施的具体细节；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。包括：①随机分配方法；②隐藏分组；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者和评价者采用盲法；④结果数据的完整性：包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况（失访率是否≤10%），以及是否对失访原因做以说明，是否对失访进行了意向性（ITT）分析；⑤选择性报告研究结果：对于阴性结果、安全性问题（死亡等不良事件）是否进行报道；⑥其他偏倚来源：包括试验早停、基线不平衡等。

1.5 统计分析采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。计数资料用率差（RD）为效应指标，由于本研究中肌酐的单位分别为mg/dl和mg/ml两种类型，故采用标准化均数差（SMD）为效应指标。各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。对有明显的临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果初检获得有关尼可地尔和造影剂肾病的文献13篇，经剔重合阅读文题和摘要进行筛选后，对剩余的7篇文献阅读全文进行复筛，最终纳入4个RCT[9-12]，共709例患者。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

图1 文献筛选流程图

2.3.1 造影剂肾病发生率共纳入4个RCT[9-122]，709例患者。尼可地尔组与对照组试验前肌酐清除率（eGFR＜60 ml/min/1.73 m2）、胱抑素C（女性＞0.87 mg/L或男性＞0.95 mg/L）无统计学差异，两组患者合并高血压、糖尿病无统计学差异，未提供患者基础肾功能不全的原因及是否合并慢性肾疾病。固定效应模型Meta分析结果显示，尼可地尔组的术后48 h或72 h造影剂肾病发生率明显低于对照组（RR=0.36，95%CI：0.22～0.60），且差异有统计学意义（P=0.0001），Meta分析结果见图2。

表1 纳入文献的基本特征（尼可地尔组/对照组）

表2 纳入RCT的偏倚风险评估

2.3.2 术后24 h、48 h及72 h肌酐的变化肌酐水平共纳入4个RCT[9-12]，709例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，术后24 h尼可地尔预处理组的肌酐水平低与对照组（SMD=-3.79，95%CI：-7.34～-0.25），差异有统计学意义（P=0.04），Meta分析结果见图3。术后48 h尼可地尔预处理组的肌酐水平较对照组有下降趋势（SMD=-2.23，95%CI：-4.49～0.03），差异无统计学意义（P=0.05）Meta分析结果见图3。术后72 h尼可地尔预处理组的肌酐水平较对照组有下降趋势（SMD=-0.13，95%CI：-1.02～0.76），差异无统计学意义（P=0.77），Meta分析结果见图3。

2.3.3 术后24 h、48 h及72 h肌酐清除率的变化 肌酐清除率共纳入3个RCT[9-11]，560例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，术后24 h的肌酐清除率的下降尼可地尔预处理组较对照组有减少趋势（SMD=1.91，95%CI：-2.15～5.97），差异无统计学意义（P=0.36），Meta分析结果见图4。术后48 h的肌酐清除率的下降尼可地尔预处理组较对照组有减少趋势（SMD=5.01，95%CI：-5.87～15.89），差异无统计学意义（P=0.37），Meta分析结果见图4。术后72 h的肌酐清除率的下降尼可地尔预处理组较对照组有减少趋势（SMD=0.06，95%CI：-0.30～0.42），差异无统计学意义（P=0.74），Meta分析结果见图4。

图2 尼可地尔减少肾功能不全患者介入术造影剂肾病

图3 尼可地尔组和对照组24 h、48 h、72 h肌酐水平的比较

图4 尼可地尔组和对照组24 h、48 h、72 h肌酐清除率的比较

2.3.4 术后24 h及48 h胱抑素-C的变化胱抑素C水平共纳入3个RCT[9,11,12]，581例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，术后24 h尼可地尔预处理组的胱抑素C水平显著低于与对照组（SMD=-1.56，95%CI：-1.77～-1.36），差异有统计学意义（P=0.05），Meta分析结果见图5。术后48 h尼可地尔预处理组的胱抑素C水平显著低于与对照组（SMD=-0.40，95%CI：-0.59～-0.20），差异有统计学意义（P=0.001），Meta分析结果见图5。

图5 尼可地尔组和对照组24h、48h胱抑素C的比较

3 讨论

随着造影剂的广泛应用，造影剂肾病的发病率也明显的升高。造影剂肾病的病理生理机制还不是十分清楚，目前认为主要机制为血流动力学改变、氧化应激及直接的细胞毒性相关[5,13-15]。尼可地尔具有硝酸酯类作用的K+-ATP离子通道开放剂，因此在临床上将尼可地尔广泛用于治疗冠心病。肾脏是富含血管的器官和心脏的部分特点一致。尼可地尔可通过升高一氧化氮（NO）来减轻肾血管收缩引起的肾功能损伤，也可通过作用于线粒体的离子通道减少氧化自由基对肾脏的损伤[11,12,16]。尼可地尔可以通过改善肾脏血流和模拟缺血预处理来对肾脏产生保护效应。

本次Meta分析结果显示，尼可地尔预处理能明显降低肾功能不全患者术后造影剂肾病的发病率。术后24 h、48 h及72 h的肌酐、肾小球滤过率，尼可地尔组高于对照组，但差异无统计学意义。但术后24 h及48 h的胱抑素C，尼可地尔组显著低于对照组，差异有统计学意义。胱抑素C是近年来发现的反应肾功能的一个较好的指标[17]。胱抑素C属半胱胺酸蛋白酶抑制剂家族，在生理PH值下带正电荷，分子量较小，浓度主要由GFR决定，不受性别、年龄、肌肉活动、营养等因素影响，几乎全部能被肾小球滤过；而且全部被近曲肾小管重吸收并降解，不被肾小管分泌，通常情况尿中浓度很低。结果提示尼可地尔预处理可以减少肾功能不全患者造影剂肾病的发生率。但各研究的肌酐、肌酐清除率、胱抑素C结果存在较大异质性，造成异质性的主要可能是应用尼可地尔的剂量和给药途径、肾功能水平、造影剂种类和剂量、慢性肾疾病等因素有关[4,5]。异质性也可能是患者年龄不同，是否合并糖尿病等所致。

Meta分析有局限性：①纳入4篇文献，但每篇文献都有其局限性；②应用尼可地尔预处理没有统一的剂量、给药途径、术前或术后的用药时间；③虽然纳入文献是随机对照试验，但是分配隐藏和盲法没有完全描述，可能存在选择偏倚。

此Meta分析关注应用造影剂后24 h、48 h、72 h肌酐、肌酐清除率、胱抑素C水平的变化及造影剂肾病的发病率。造影剂肾病的危险因素是患者的是基础肾功能。因为纳入研究的患者均为肾功能不全患者，除了本身因为岁月消磨导致肾功能降低外，其对造影剂的不良影响的抵抗能力也不同于年轻人；纳入患者是否合并有肾脏疾病并未提及。研究发现[18]，初始eGFR在45～60 ml/min/1.73 m2的患者造影剂肾病的发病率与健康人群相比无明显升高，初始eGFR＜45 ml/min/1.73 m2的患者造影剂肾病发病率为10.9%。肾衰竭患者清除造影剂能力减弱，使造影剂对肾组织的毒性作用炎症反应氧化应激等效应加重，导致造影剂肾病的发病率升高。虽然纳入患者都是eGFR＜60 ml/min/1.73 m2或是胱抑素升高作为肾功能不全的标准，但没有将患者肾功能不全的程度进一步分组。4项研究中有一项没有行水化处理[11]。现在研究已经确定造影或者其他可能损害肾脏功能的治疗（例如化疗）期间，进行充分地水化处理是预防或者减少肾功能损害的有效方法；此外，该研究纳入的都是严重冠脉病变行冠脉介入诊断、治疗的病例，原发疾病本身就会对肾脏功能产生不良影响。加之同样发病机理的血管病变也会在导致冠脉病变的同时，对肾脏产生严重的不良影响。有文章报道了尼可地尔预处理可以改善术后1月的肾功能[9]，需要更多的试验证实尼可地尔对远期肾功能的改善。纳入研究的以造影剂肾病的发病率为主要结局。造影剂肾病的定义为：即造影剂使用后发生急性肾功能损害，并排除了其他肾脏损害因素，血肌酐升高基础值的25%或44 μmol/L以上。但是纳入研究的造影剂肾病的发生率分别应用术后48 h或术后72 h只有1篇文献报道了术后1个月主要不良副反应如透析或死亡的发生率[11]，没有足够的数据进行Meta分析。

尼可地尔预处理可以减少肾功能不全患者应用造影剂后造影剂肾病的发生率 。因为纳入文献的数量较少和文献的质量，结论需要更多的文献支持。需要研究应用尼可地尔的方案如剂量、给药方和应用的时机等。尼可地尔预处理不仅具有短期收益，还能改善患者的长期预后，但这些收益需开展更多研究进一步验证。