对比剂肾病的预防治疗进展

2018-11-01贾高鹏王悦喜

心肺血管病杂志 2018年1期

贾高鹏王悦喜

研究显示，对比剂肾病(contrast induced nepheopathy，CIN)首次报道于1954年，Barrels E首次报道了，有关对比剂应用及介入治疗术后出现急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)[1]，从此医学界开始关注CIN的发生，该病为对比剂严重的并发症，且该并发症为医源性肾功能损害的三大病因之一，发病率约3.3%～10.5%[2],近日相关研究显示，发病率可能并未达这么高，可能将其他相关性肾损伤误认为CIN[3]，但目前仍存在争议。

1. 生物标志物在诊断和评估中的作用 CIN指在2～3d内，经介入治疗术后，由对比剂的使用引起的肾功能急骤下降，且排除其他病因引起的急性肾损伤，继于注入对比剂后，所测血清肌酐值较正常水平升高44.2μmol/L(0.5mg/dL)或高于基线值的25%，即有诊断意义，其高峰在3～5d，一般在10～14d返回基线水平[4]。近几年，有关定义提出新的标准[5],即48 h内血清肌酐值较正常水平上升26.5 μmol/L(0.3mg/dL)或达到基线值的 1.5倍以上(基线水平一般是已知的或推测过去一周内该项指标改变)或尿量<0.5ml/kg.h持续不<6h, 该项定义可将CIN分为Ⅲ级，但由于该指标假阳性偏高一直未被使用。常规反应肾功指标即为血清肌酐值，然而因其自身的波动性较大，目前最好的反应指标是肾小球滤过率及内生肌酐清除率，通过MDRD公式：GFR(mL·min-1·1.73m2)=186×(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性)、Cockcroft-Gault 公式：CrCl(ml/min)=(140-年龄)×体质量(kg)/72(85,女性)×血肌酐(mg/dL)估算。

2．发病机制目前有关CIN发病机理方面的结论仍存在争议，研究认为CIN的发生和发展与肾血流动力学变化、肾小管的毒性损伤、肾小管管道阻塞、炎症免疫机制几方面有一定关联。

(1)肾脏血流动力学首先，常规应用的对比剂具有一定程度的渗透性和黏滞性,可诱发渗透性利尿,从而导致血流量减少或者使得原有的低血容量状况进展,使肾小管收缩，进一步激发肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加血管紧张素Ⅱ的分泌，且腺苷和内皮素分泌增多[6]。研究表明，肾血流在对比剂的影响下，呈现双向性变化，最先呈现的是肾血管急剧的扩张，随后是较长时间的肾血管紧缩，血流动力学发生改变，血液重新分布，称之为盗血现象，致使流向肾髓质血流量显著减少，且由于肾脏器官的血流分布的特征，外髓深部需氧量高且离供血血管较远，致使该部位血供不足，导致细胞缺氧，从而导致该部位缺血缺氧，进一步发生缺血性损伤或细胞坏死的病理改变[7]。

(2)肾小管的毒性损伤缺氧可使活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增多，ROS可直接使小管和血管内皮损伤，可能进一步加剧肾内皮功能障碍引起的实质性缺氧[8],NO能够与ROS结合，形成具有更强大的氧化作用的过氧亚硝酸盐，致使产生更为严重的肾小管及血管损伤[9]。Sendeski等证实，超氧化物歧化酶可减少碘克沙醇诱导的血管收缩，从而支持对比剂应用产生ROS，致使血管收缩[6]。其次，对比剂本身具有毒性作用，可使内皮细胞发生损伤凋亡，从而诱发CIN[10]。

(3)肾小管阻塞阻塞机制可概括为两方面的作用，①对比剂直接作用于肾小管上皮细胞，致使其上皮细胞损伤甚至坏死，使得Tamm-Horsfall形成增多，阻塞肾小管，损害肾功能。②对比剂本身具有剂渗透性利尿的作用,促使患者尿量增多，草酸盐、尿酸盐等结晶物质排泄增多另外脱水使结晶物质沉积,从而阻塞肾小管，引起肾脏功能减低。

(4)炎症反应目前有研究表明调控核因子κB (NF-κB)通路可以减轻局部或相应疾病的炎症反应作用，其研究结果显示：在CIN模型中NF-KB表达增强，意味着CIN发病中存在炎症免疫反应[11]，但目前仍存在争议。相关报道指示C3a与肾功能损伤有一定关系，但具体机制尚不清楚.

3.危险因素 CIN发生的危险因素主要包含基础肾功能不全、糖尿病、对比剂的应用及其他相关因素等。

(1)基础肾功能不全 Grossman等研究表明[12]，充血性心力衰竭及血流动力学障碍所致的肾脏血流灌注不足可增加CIN的发生率，且内生肌酐清除率≤30mL·min-1·1.73m-2为CIN发生的重要预测因素之一。

(2)糖尿病(diabetes mellitus，DM)糖尿病患者，高血糖状态可诱发微血管病变损伤，使线粒体电子传递过氧化物产生过量引起氧化应激反应，损伤肾功能，从而诱发CIN的发生，相关临床试验证实[13]，DM和非糖尿病胰岛素抵抗(insulin resistace,IR)患者，CIN发生率均明显高于非糖尿病胰岛素敏感患者，且表明DM、胰岛素抵抗指数及表皮生长因子在预测CIN的发生中为独立危险因素。

(3)对比剂的应用:有关对比剂对CIN发生发展有着决定性作用，其中包括对比剂剂量及种类两方面因素；①对比剂剂量:剂量与发病率并简单的非简单的线性关系，二者之间存在一个临界值，McCullough等对1 826例患者进行了研究，其中对比剂性质未给予限定；研究结果显示，需要透析治疗的AKI发病率为7.7/1 000，不需要透析治疗的AKI发病率为14.46/1 000，而二者对比剂用量的临界值为100 mL；且肌酐清除率(CrCl)> 47mL / min的患者，均未发展为需要透析的AKI，这证实了二者之间的关系[14]。同时Sketch等提出了,对比剂用量的公式:5mL×体质量(kg)/Scr(mg/dL),且对比剂应用最大剂量不超过300mL[15]。另外，在3d内经动脉反复进行对比剂的应用可增加CIN的发生，然而尽管减少对比剂剂量的使用可减少CIN发生率，但是对于高危患者使用少量对比剂仍可发生CIN。②对比剂分子量和药代动力学特点:对比剂可以分为：1)离子高渗性对比剂(HOCM)，如：泛影葡胺，渗透压为1 500～1 800mOsm/kg(1.5Osm=3.3kPa)，相当于血浆渗透压的5～8倍。2)非离子低渗性对比剂(LOCM)，如：碘海醇，渗透压为600～850mOsm/kg，相当于血浆渗透压的2～3倍。3)非离子等渗对比剂(IOCM)，如碘克沙醇，渗透压大约为290mOsm/kg，与血浆渗透压相等。相关研究显示应用HOCM患者比LOCM患者更容易发生CIN[16]；关于碘海醇及碘克沙醇应用，临床实验显示，碘克沙醇组比碘海醇组明显降低。相比之下等渗性对比剂具有更低的CIN发生率[17]；但比较昂贵，目前仍较多采用低渗性对比剂。

(4)其他因素包括高血压、心功能不全、围手术期血流动力学的异常改变，低血压、肝硬化、肾病综合征、肾毒性药物的使用及其他的一些疾病。

4.CIN的预防与治疗目前CIN尚无明确的治疗手段及药物，关键以预防为主。术前评估、选择合适的对比剂并合理应用及相关术前的准备，如水化疗法、利尿剂、扩张血管等药物的应用。

(1)全面综述预警评分系统：Meharn评分系统[18]为目前常用的危险评估标准，涵盖了较为全面的危险因素的一项评分系统(表1～2),近些年根据国人特点，提出符合国内人群的评分标准(H2C2R3E3A2T3M2E2A2D3L1,表3～4)[19]。且相关研究显示[20]，危险因素越多，发病风险也越高。对高危患者，应衡量利弊，尽可能避免进行造影检查，可采取核磁、核素技术等进行替代治疗，若务必行PCI术治疗时，尽量减少对比剂的使用剂量，注入的量应低于300mL，并于术前术后检测肌酐的变化，对于需要短期内再次造影的患者，务必待肌酐值恢复至正常水平后，再酌情考虑进行下一次造影。若是严重甲亢患者或者有过敏史的患者，禁忌使用对比剂。

(2)对比剂的选用：对比剂类型的选用时至关重要的，非离子型低渗性对比剂相对于离子型高渗性对比剂会有更低的肾功能损伤作用，相关研究表明非离子型等渗性对比剂相对于非离子型低渗性对比剂来说，有更低的CIN发生率[17]然而，如前文所述，低渗性对比剂仍为目前首选，但对于既往肾功能不全患者，应积极应用等渗性对比剂。

(3)水化治疗：水化治疗的原理是通过增加血容量，使肾血流量增加，同时稀释肾小管及血液中的对比剂，使其浓度降低、停留时间缩短、防止肾小管内结晶的形成及对比剂的直接毒性作用，而且扩容还可减轻对比剂渗透性利尿的作用。常规的水化治疗方案为，术前4h开始以1mL·kg-1·h-1静脉应用，维持补液至术后24h,对于左心功能不全患者(LVEF<40%)，补液速度可调为0.5 mL·kg-1·h-1,过快过多补液可使CIN发病率增加[21]，而且需监测患者尿量变化，并保持尿量在75～125mL/h[20]。Komiyama等[23]对429例患者进行了研究，其中0.9%氯化钠溶液水合组218例和联合碳酸氢钠联合抗坏血酸组211例，结果显示：CIN发生于0.9%氯化钠溶液组19例(8.7%)，联合治疗组6例(2.8%)(P=0.008)，研究证实抗坏血酸(维生素C)联合碳酸氢钠优于单纯0.9%氯化钠溶液水化治疗。然而，目前水化治疗首选的制剂仍为等渗氯化钠溶液。

(4)他汀类药物：他汀类药物可以减轻脂质化反应，Wang等[24]证实，他汀类药物可减低CIN的发病率。相关研究显示，瑞舒伐他汀可使CIN发生率降低14%，阿托伐他汀可使CIN发生率降低22%，然而，辛伐他汀无明显效果，该项研究表明阿托伐他汀相对于瑞舒伐他汀及辛伐他汀更为有效[25]。

(5)抗氧化剂：氧化反应为肾功能损伤的相关机制之一，抗坏血酸(维生素C)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)为目前主要用于预防CIN的两种抗氧化剂，相关研究表明NAC相比VC或NAC联合VC可明显降低CIN发生率；且VC与NAC联合VC相比对预防CIN发生率无明显差异，总而言之，其预防机制相似，但单纯给与NAC较VC和NAC联合VC 更为有效[26]。

(6)血液净化治疗：理论上讲，血液透析可有效清除进入血液内造的影剂，然而，相关研究显示，经血液透析治疗的患者与未进行血液透析预处理的患者，在PCI治疗后，未见显著差异[27]；且Voqt等研究显示，既往慢性肾功能不全患者中，血液净化治疗与0.9%氯化钠溶液水化，并没有降低CIN发生率，反而更易导致肾功能受损[28]。

5.总结和展望目前对比剂广泛应用于各个医疗机构相关科室，尤其心脑血管应用更为广泛，因此应该给予CIN较大力度的重视及研究探索，然而CIN发生机理尚未明确，也无特殊治疗手段，关键在于早期预防。因而，在临床工作中，应进行合理的水化治疗等相关手段干预，并早期检测肾功、尿常规等相关辅助检查，并于术前评估患者危险程度及发病率，严格掌握适应症及明确相关危险因素，尽可能低剂量的使用对比剂，且在肾功能恢复正常水平前，不宜反复应用对比剂。