静脉内平滑肌瘤病及伴心脏受累病的临床病理分析

付 稳 商建峰 陈 东 武 迎 方 微 滕 飞 崔亚艳 张 哲 连国亮 梅少帅 韩丽媛 李彦玮

静脉内平滑肌瘤病(intravenous leiomyomatosis，IVL)是一种少见的特殊类型的子宫平滑肌肿瘤。该肿瘤组织学上呈良性，但是具有侵袭静脉和淋巴管的特点，常常超出子宫范围，沿宫旁静脉、髂静脉延伸达下腔静脉，甚至累及右心或肺动脉，称为心脏内平滑肌瘤病(intracardiac leiomyomatosis，ICL)，可能导致右心衰竭，三尖瓣阻塞，肺栓塞等，具有潜在的致命性。IVL由Birck-Hirschfeld，于1896年首先报道[1]。目前国内外文献报道IVL< 300例，ICL< 100例，多为个案报道。IVL发展隐匿，临床表现缺乏特异性，尤其对心脏首发症状者诊断困难，且可造成严重后果，因而越来越受到临床和病理医师的重视。本文回顾性分析北京安贞医院2007年至2017年近10年IVL和ICL 23例患者的临床及病理资料，对其临床表现、病理形态及免疫组化特点进行分析，旨在提高临床及病理医师对IVL的认识。

资料与方法

图1 ICL大体标本肿瘤条索状，头部呈圆形，略膨大；图2 影像学心脏CTA中ICL位于右心房(箭头所指)；图3 IVL肿瘤位于血管内，肿瘤由成熟的梭形平滑肌细胞和丰富的血管组成，间质玻璃样变性(HE 4×10)；图4 肿瘤细胞包绕侵袭血管(HE 10×10)；图5 免疫组织化学染色SMA弥漫阳性(4×10)；图6 免疫组织化学染色CD31 肿瘤周边血管内皮及肿瘤内血管内皮阳性，肿瘤细胞阴性(4×10)

1.资料来源 收集安贞医院2007年1月至2017年10月，IVL及ICL患者的临床及病理资料23例，患者均为女性，年龄 33～76岁，中位年龄46岁；13例行子宫双附件全切手术，8例行下腔静脉内肿物取出术及心脏肿物切除术，1例行盆腔血管肿物切除术，1例为肺移植术后受体肺解剖。

2方法 组织学及免疫组织化学染色：所有病例标本均经10%甲醛固定，常规石蜡包埋，切片厚度4 μm，分别进行HE染色和免疫组织化学染色。免疫组织化学染色操作在LEICA BOND-MAX全自动免疫组化染色仪上进行，严格按试剂盒及仪器操作说明书进行染色。SMA、Desmin、ER、PR、HMB45、CDl0、CD31、Ki-67均购自北京中杉金桥生物技术公司。染色结果根据组织内部阳性对照与阴性对照进行判断。

结 果

1. 临床特点 (1)2007年至2017年近10年安贞医院切除子宫平滑肌瘤4 137例，其中IVL 23例，占平滑肌肿瘤的0.56%。

(2)23例中,8例IVL患者同时伴有ICL(占IVL的34.8%)：4例表现为活动后心悸、气短，乏力；1例晕厥；1例颜面及下肢水肿；2例无症状，体检时发现心脏内包块就诊。

(3)其余15例IVL患者,10例表现为月经异常，不规律出血；3例表现为腹痛、腹胀；1例无症状，体检发现盆腔包块就诊；1例为双侧肺大泡，肺气肿行肺移植术受体肺出现受体肺淋巴管平滑肌瘤病。

(4)23例IVL患者其中1例2年后复发，其余术后至目前未见复发。

2. 肉眼标本特点 子宫不规则增大，子宫壁及宫旁阔韧带可见多发结节状、条索状肿物，表面光滑。肿物似蠕虫样，游离在血管腔内或与血管壁相连，易拉出，抽出后可见光滑的管腔壁和少量浆液，延伸至下腔静脉及右心脏手术标本均为粗细不等光滑条索样，典型者肿瘤头部呈圆形或椭圆形，略膨大，颈部较细，体部呈条索状，较粗，尾部变细，部分不整(图 1)，手术时常分成几段送检，切面呈灰白色，相对普通子宫平滑肌瘤，IVL切面质地偏软，局灶编织样，部分区域呈胶冻样改变。

3. 镜下标本特点 肿瘤由成熟的梭形平滑肌细胞和丰富的血管组成，肿瘤细胞呈漩涡状排列，形态温和，多无异型性，核分裂象0～3个/10 HPF。与普通子宫平滑肌瘤相比，IVL具有以下特点：①肿瘤位于血管内，肿瘤细胞和血管内皮细胞间可见空隙，瘤体表面和脉管壁内均被覆一层扁平血管内皮细胞(图3)；②肿瘤细胞可以包绕侵袭血管(图4)；③间质血管丰富，可见较多薄壁血管及厚壁血管，血管扩张扭曲，部分似血管瘤样改变，④肿瘤间质黏液样变性、玻璃样变及水肿明显且广泛；⑤免疫组织化学：所有病例SMA、Desmin、ER 和PR均为弥漫阳性， HMB45及CDl0均为阴性， CD31肿瘤周边血管内皮及肿瘤内血管内皮阳性，肿瘤细胞阴性，Ki-67阳性指数约1%～2%(图5～6) 。

讨 论

IVL较少见，尤其ICL较罕见， IVL临床表现多样，且缺乏特异性，发病隐匿，易导致临床工作中出现漏诊和误诊。在心脏外科就诊的患者常被误诊为右心肿瘤，而忽略了下腔静脉内肿瘤和子宫盆腔的病变，在妇科就诊的患者常忽略了静脉内肿瘤和心脏内病变。

WHO关于IVL的ICD-O:/1(国际肿瘤学疾病分类，编码为1)表明，该肿瘤的生物学行为不明。目前该病发病机制尚不十分清楚，存在两种假说[2]：一种观点认为，由子宫平滑肌瘤向血管腔内侵袭形成；另一种观点认为，直接来源于子宫血管内壁平滑肌组织，目前更倾向于前一种观点，IVL免疫组化更支持前一种观点，本研究资料结果也支持后一种观点。Kokawa等[3]报道了1例IVL患者，虽已绝经3年，仍具有很高的雌激素和雌激素受体水平。该患者术前血清雌激素达761.28pmol/L(正常0-215.94 pmol/L)，术后10 d检测血清雌激素水平，降至正常绝经后水平，多数IVL的复发与保留卵巢有关，提示高浓度的雌激素和雌激素受体在其发病机制中也可能起着十分重要的作用。

基因学研究方面发现[4]，IVL细胞中存在12q15-qter或14q24-qter染色体畸变，而约40%～50%的子宫平滑肌瘤也有12q14- 15染色体异常。Buza Natalia等[5]对9例IVL研究发现，9例均有子宫肌瘤病史，且均拥有野生型MED12基因的密码子44，表明IVL不同于普通平滑肌瘤，具有独特的发病机制，与MED12基因突变有关，且在9例IVL病例中，均发现了多个染色体畸变，最多见的是染色体22q11.23- q13.31和22q12.3- q13.1缺失及 4q11.2染色体变异，4q11.2染色体编码人类入侵10(HEI10)基因的增强剂，HEI10对细胞的传播、运动和侵袭有负调节作用，4q11.2染色体变异使 HEI10的减少，从而使细胞的迁移和入侵速度更快，理论上可以为IVL的血管侵袭及穿透能力这一独特的生物学特性提供解释。

Ordulu等[6]研究了12例IVL病例的分子细胞遗传学表明，IVL与子宫平滑肌瘤有一定相关的分子遗传特征，表达谱又与平滑肌肉瘤病例相似，支持IVL的中间、准恶性行为。

总结本研究资料结果及分析国内外文献报道[7-9]的IVL及ICL的临床资料发现，患者多有子宫肌瘤病史，说明IVL及ICL的发病与子宫肌瘤有较强的相关性，但从子宫肌瘤的诊断到发现 ICL的中位发病时间较长。超声可以帮助了解肿瘤在心腔内的活动度，多排CT螺旋扫描可以全面显示病变的大小、累及范围及生长方式，有助于明确肿瘤来源、肿瘤与静脉壁粘连情况并进行鉴别诊断，有助于手术方案的制订[10]。

病理学检查对本病的诊断起着决定性的作用，术前活检或术中冰冻病理往往可以弥补临床表现及影像学诊断率低的不足。IVL及ICL在大体标本上有相当特异的表现，肿瘤呈蠕虫状延伸至静脉内，直至右心。镜下良性子宫平滑肌瘤的各种亚型如富于细胞性、非典型性、上皮样或脂肪平滑肌瘤等都可在IVL中见到；肿瘤由成熟的梭形平滑肌细胞和丰富的血管组成，与普通平滑肌瘤相比，IVL 的平滑肌瘤细胞生长于衬有内皮细胞的脉管内，该病血管增生更明显，黏液样变性、玻璃样变及水肿更明显而广泛。免疫组织化学表现为平滑肌源性抗原SMA、Desmin、ER、PR等弥漫表达，ER、PR阳性提示其激素相关性。

IVL需与富于血管平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、低度恶性子宫内膜间质肉瘤等鉴别。IVL在子宫静脉内可见蠕虫样的平滑肌瘤，而富于血管平滑肌瘤间质内可见较多血管，但血管内无肌瘤形成；子宫平滑肌肉瘤伴血管侵犯时，脉管内可见由平滑肌细胞组成的瘤栓，但瘤细胞异型性明显，病理性核分裂象易见，可见凝固性坏死等恶性特征；低度恶性子宫内膜间质肉瘤侵犯血管时，免疫组化标记CDl0阳性，平滑肌标志物阴性，可资鉴别。IVL累及下腔静脉及心脏时，需与心脏黏液瘤、血栓及肾脏恶性肿瘤转移瘤等鉴别，根据发病部位、影像学及病理学检查可与之鉴别。

大多数IVL患者预后较好，但该病有潜在复发的可能，复发时间与肿瘤是否彻底切除有关，部分患者肿瘤可在术后15年复发[11]，本研究有1例患者2年后复发，Ahmed等[12]报道，术后肿瘤复发率为30%。对无生育要求者需切除肿瘤及子宫、双侧附件，并高位结扎卵巢血管；对于不可能完整切除的病例，建议采用双侧输卵管切除术或使用促性腺激素释放激素受体激动剂进行激素治疗，对肿瘤切除不完全或保留卵巢者，应加强长期随诊。

IVL是子宫肌瘤的一种少见的特殊类型，组织学上呈良性，但生物学行为不明，倾向一种中间、准恶性行为，有潜在的危险性，发病机制比较复杂，不同于普通的子宫平滑肌瘤，临床及病理医师应了解和掌握其知识，有助于早期识别，做出正确诊断。