瑞芬太尼联合右美托咪定在ICU机械通气患者镇痛镇静中的作用

姜晓东，付新磊，于 健

(大连医科大学附属第二医院 重症医学科，辽宁 大连 116027)

脓毒症是机体对感染反应失控所导致的危及生命的器官功能损害，是ICU的常见疾病。脓毒症患者肺脏极易损伤，出现急性呼吸窘迫综合征，依据2012年ARDS柏林定义，无论轻度、中度或重度，都需要机械通气治疗[1]。机械通气患者的镇痛镇静治疗能有效减轻患者的生理、心理创伤，预防气管插管与机械通气的相关并发症[2-3]。瑞芬太尼是一种新型阿片类受体激动剂。右美托咪定是新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，与阿片类药物联合应用具备良好的协同镇痛效应，可减少麻醉药和镇痛药物剂量[4]。本研究对ICU脓毒症机械通气患者给予瑞芬太尼联合右美托咪定镇痛镇静治疗，临床效果满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2016年6月至2017年12月入住大连医科大学附属第二医院重症医学科的患者146例，其中3例因签字离院而终止试验，6例因24 h内死亡而终止试验，8例因其他原因终止试验。实际共有129例患者入组，应用随机数字表法将患者随机分为试验组即瑞芬太尼与右美托咪定联合使用组和对照组即单独使用瑞芬太尼组。试验组66例，男性35例，女性31例；对照组63例，男性29例，女性34例。两组患者的性别、年龄、体重、APACHEⅡ评分及SOFA评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

入选标准：(1)年龄18～88岁；(2)符合2016年脓毒症3.0诊断标准[5]，需要机械通气，BPS评分>4分且RASS评分>+1分。排除标准：(1)对瑞芬太尼和右美托咪定过敏；(2)合并神经肌肉疾病；(3)心动过缓(心率<60次/min)；(4)意识障碍。该试验经大连医科大学附属第二医院伦理委员会审批通过，入组患者签署知情同意书。

表1两组患者基本情况比较

Tab 1 Comparison of general information between the two groups

项目 试验组 对照组P性别(n,男/女) 35/31 29/340.431年龄(岁)71.36±11.6068.84±12.840.244体重(kg)66.16±10.0564.03±10.170.309APACHEⅡ评分26.84±2.5726.89±2.710.931SOFA评分6.17±1.026.29±1.010.505

1.2 研究方法

试验组给予瑞芬太尼联合右美托咪定持续泵入镇痛镇静治疗，对照组给予瑞芬太尼持续泵入镇痛治疗。用法：瑞芬太尼2 mg，用0.9%盐水稀释至50 mL，负荷剂量为0.5～1.0 μg/kg缓慢静推(>60 s)，维持量为0.25～4.0 μg/(kg·min)泵入；右美托咪定400 μg，用0.9%盐水稀释至50 mL，初始剂量为1.0 μg/kg(10 min泵入)，然后给予维持剂量为0.2～0.7 μg/(kg·h)泵入。

应用BPS评分表、RASS评分表分别进行镇痛、镇静评分，依据镇痛、镇静评分调整药物泵入速度，维持BPS评分≤4分、RASS评分-2～+1分之间。其余液体复苏、抗感染治疗、控制血糖、预防并发症、营养支持、保护器官功能、机械通气等治疗均循2014年中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南[6]。

试验药物：注射用盐酸瑞芬太尼(商品名瑞捷)，由宜昌人福药业有限责任公司提供，厂家批号：6171116，1 mg/支。盐酸右美托咪定注射液(商品名艾贝宁)，由江苏恒瑞医药股份有限公司提供，厂家批号：170925BP，2 mL:200 μg。

1.3 观察指标

记录用药前(T0)及用药后5 min(T1)、10 min(T2)、15 min(T3)、30 min(T4)、1 h(T5)、2 h(T6)、4 h(T7)、6 h(T8)、12 h(T9)、24 h(T10)共11个时间点的BPS评分、RASS评分、心率(HR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及出现不良反应例数(恶心、呕吐、低血压、心动过缓)，瑞芬太尼用量、机械通气时间及ICU住院时间。

对所有患者进行随访，记录患者28 d是否死亡，以患者28 d转归情况为终点，记录存活与死亡例数。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者BPS评分比较

T0、T1时点试验组和对照组BPS评分无统计学差异(P>0.05)。在镇痛药物使用后BPS评分呈下降趋势，试验组在T1～T2时点BPS评分≤4分，达到目标镇痛状态。对照组在T2～T3时点BPS评分≤4分，达到目标镇痛状态。T2～T10各时点两组间BPS评分差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者BPS评分比较

2.2 两组患者RASS评分比较

T0、T1时点试验组和对照组RASS评分差异无统计学意义(P>0.05)。试验组RASS评分呈下降趋势，T1～T2时点介于-2～+1分之间，达到目标镇静状态。对照组RASS评分也呈下降趋势，T5～T6时点介于-2～+1分之间，达到目标镇静状态。T2～T10各时点两组间RASS评分差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 两组患者血流动力学及不良反应方面的差异

试验组3例(4.55%)出现心动过缓，对照组4例(6.35%)出现心动过缓、6例(9.52%)出现低血压。出现不良反应的患者，给予暂时停药或者减少药物静脉泵入剂量、补充有效血容量等相关治疗后，患者HR、血压可恢复至稳定状态，其后继续给予镇痛镇静药物静脉泵入，HR、血压可维持稳定状态。

表3 两组患者RASS评分比较

试验组和对照组患者收缩压、舒张压及HR在T0和T1时间点差异无统计学意义(P>0.05)。T2～T10各时点两组间差异均有统计学意义(P<0.05)。见图1和2。

2.4 两组瑞芬太尼用量、机械通气时间及ICU住院时间比较

试验组患者瑞芬太尼用量、机械通气时间及ICU住院时间均少于对照组(P<0.05)。见表4。

表4两组患者瑞芬太尼用量、机械通气时间及ICU住院时间比较

Tab 4 Comparison of remifentanil dosage, mechanical ventilation time and ICU hospitalization time

指标试验组对照组P瑞芬太尼用量(mg)20.36±3.7525.28±4.620.026机械通气时间(h)82.49±21.7397.52±26.380.016ICU住院时间(h)130.94±35.65150.26±45.760.008

2.5 两组患者28 d病死率比较

试验组26例(39.39%)死亡，对照组23例(36.51%)死亡，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

脓毒症(sepsis)是ICU常见疾病之一，除可导致ARDS外，还可导致肾脏、肝脏、循环、凝血等功能障碍，发病率和死亡率高。ARDS患者常需要机械通气治疗。2018年中国成人ICU镇痛和镇静指南[7]强调了机械通气患者镇痛与镇静的重要性，指南指出ICU患者应根据器官功能状态个体化选择镇静深度,实施目标指导的镇痛镇静策略。2013年美国IPAD指南[8]推荐对于成年ICU机械通气患者，建议使用非苯二氮卓类镇静药物而不是苯二氮卓类镇静药物，可以改善患者预后，包括缩短机械通气和ICU住院时间。目前临床中使用的镇痛镇静药物种类繁多，单独使用一种镇痛药或者镇静药，在不同程度上会出现不良反应，难以达到镇痛镇静的目标状态。

*两组间比较，P<0.05图1 两组SBP和DBP变化Fig 1 Changes of SBP and DBP in two groups

*两组间比较，P<0.05图2 两组HR变化Fig 2 Change of HR in two groups

瑞芬太尼是一种新型阿片类受体激动剂，镇痛效应强，具备发挥作用快、清除快、作用持续时间短、代谢不依赖肝肾功能等优点。由于瑞芬太尼空间结构的特异性，导致其可以被体内多种酶水解，在体内不容易累积。Matthey等[9]研究指出，应用瑞芬太尼作为机械通气患者镇痛药物，可以缩短呼吸机机械通气治疗时间，使患者更早的脱离呼吸机，减少呼吸机相关性肺炎等并发症的发生。

右美托咪定是一种新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，通过作用于中枢神经系统的蓝斑区，抑制神经元放电，产生中枢镇静、抑制交感活动等药理活性[10-11]。右美托咪定与阿片类药物联合应用具有良好的协同镇痛镇静效应，可以减少麻醉药和镇痛药物剂量[4]。本研究结果也提示试验组瑞芬太尼用量明显减少。右美托咪定通过拮抗中枢及外周儿茶酚胺的作用，兼具轻度镇静和镇痛效果，与其他镇痛镇静药物具有协同作用，可以减少机械通气时间和ICU住院时间[7]。

通过比较试验组和对照组患者各时点的BPS评分、RASS评分及镇痛镇静评分达到目标值所需要的时间，试验组在T1～T2时点BPS评分≤4分，RASS评分-2～+1分，即已经达到目标镇痛镇静状态。对照组在T2～T3时点，BPS评分≤4分，即达到目标镇痛状态；在T5～T6时点RASS评分-2～+1分，即达到目标镇静状态。结果显示试验组较对照组达到目标镇痛镇静状态所需时间更短，差异具有统计学意义(P<0.05)，考虑可能与BPS评分系统和RASS评分系统存在评估指标重叠及患者疼痛缓解后未发生躁动有关，证实瑞芬太尼联合右美托咪定具有协同镇痛镇静作用。

通过比较试验组和对照组患者镇痛镇静过程中HR、血压的变化，及不良反应发生率、瑞芬太尼用量、机械通气时间和ICU住院时间差异。结果显示试验组较对照组血流动力学稳定，不良反应发生率低，瑞芬太尼用量、机械通气时间和ICU住院时间少，差异具有统计学意义(P<0.05)，考虑可能与应用右美托咪定镇静治疗减少了瑞芬太尼的使用剂量，减轻了瑞芬太尼可能出现的心血管系统及呼吸系统的抑制，尽早脱离呼吸机及有创监测设备，缩短机械通气时间和ICU住院时间有关，但未能改善患者预后。