198例川崎病儿童凝血状态分析

邵魏 袁越 林利 马曙轩 高路 崔烺

川崎病（Kawasaki disease，KD）导致的心脏及冠状动脉损害已成为儿童最常见的获得性心脏病［1］。其相关的冠状动脉瘤及冠状动脉血栓可最终导致患儿发生缺血性心脏病、心力衰竭［2］。目前，国内外主要依据冠状动脉扩张程度推荐分级抗凝及抗血小板治疗方案［3-5］。然而，经规范治疗后的患儿预后仍存在差异。这些患者并未再进行全面的凝血状态尤其是血小板功能的评估。

血栓弹力图（thrombelastography，TEG）由德国学者Hartert于1948年发明［6］，是一款根据血凝块强度变化来评价人体凝血、纤溶过程的凝血功能检查设备。相对于传统凝血检查，TEG检测能全面的反映包括血小板凝聚功能在内的人体的凝血状态，已成为临床常用的出凝血功能检测工具。本研究拟应用TEG对198例KD患儿进行检查，以期全面评估KD患儿的凝血状态、血小板功能。

资料与方法

1.研究对象入选及排除标准 （1）KD患儿纳入标准：2016年5月1日至2016年12月31日，于北京儿童医院心脏内科住院治疗的KD患儿，KD诊断标准采用2010年日本循环协会制定的标准［5］。

（2）KD患儿排除标准：①合并血液系统疾病、其他自身免疫性疾病、严重感染的KD患儿。②病前应用影响血小板、凝血因子功能的药物和血制品的KD患儿。③不完全KD患儿。④病程＞14d的KD患儿。⑤TEG检查前已应用IVIG、糖皮质激素治疗的KD患儿。

（3）KD患儿研究分组标准：①根据谷丙转氨酶（ALT）水平将KD患儿分为ALT正常组（≤40IU/L），ALT升高组（40～100IU/L），ALT升高组（≥100IU/L）。②根据年龄不同将KD患儿分为≤1岁组，1～5岁组，≥5岁组。③根据初治时间不同将KD患儿分为病程＜5d组，病程5～10d组，病程＞10d组。④根据冠状动脉损伤程度将KD患儿分为冠状动脉正常组，冠状动脉扩张组。

（4）对照组情况：本研究入选对照儿童165例，为同时于北京儿童医院拟行择期矫形、整形手术的儿童，对照儿童术前检查排除了创伤、血液系统疾病、自身免疫性疾病及感染性疾病，未应用影响凝血及血小板功能的药物。

2.TEG检查设备及观测指标 检测仪选用TEG 5000，检查试剂包括CaCl2，蒸馏水，检查试管包括普通检测杯、高岭土管。检测仪、试剂及试管均由Haemoscope公司提供。纳入研究的KD患儿治疗前采集静脉血2mL加入枸橼酸钠抗凝管并2h内完成TEG检验。TEG观测指标包括①反应时间（reaction time，R）：反映凝血因子及凝血抑制因子的动态平衡。②血凝块形成时间（coagulation time，K）：反映纤维蛋白原水平。③角度（alpha angle，α）：反映纤维蛋白原与血小板的功能。④血块最大振幅（maximum amplitude，MA）：反映血小板凝聚功能。⑤凝血指数（coagulation index，CI）：是评估凝血状态的综合指标，根据 CI=0.2454R+0.0 184K+0.1655MA-0.0241α-0.0220进行计算。

3.统计学方法 应用SPSS 24.0统计软件进行分析。正态分布计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，多样本均数比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），非正态分布计量资料采用中位数（M）及四分位间距（25%，75%）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数（率）表示，采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.本研究入选KD患儿198例，对照组165例，KD组及对照组儿童性别及年龄差异无统计学意义（表1）。

表1 KD患儿及对照组年龄、性别情况［n，M（QR）］

2.KD患儿与对照组的TEG参数比较 相比于正常对照组，KD患儿的R、K缩短，α角、MA增大，CI增高（P＜0.01，表2）。

3.不同冠状动脉病变的TEG参数比较 相比于冠状动脉正常组，冠状动脉扩张组KD患儿R、K缩短（P＜0.05）。 α角、MA、CI在两组间，差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表2 KD组和对照组TEG参数比较［±s，M（QR）］

表2 KD组和对照组TEG参数比较［±s，M（QR）］

/deg MA/mm CI组别 R/min K/min α角KD组（n=198） 5.68 ±1.19 1.00（0.90，1.20）75.53±2.46 73.53±3.38 2.85±1.05对照组（n=165） 6.32±1.19 1.60（1.40，1.80） 66.43±4.35 57.04±5.32 -0.51±1.33 t/z值 -5.12 -15.08 23.86 34.47 26.32 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

5.不同肝功能状态下的TEG比较 三组间R、K、α角、CI存在差异（P＜0.01）。组间两两比较，ALT升高组（≥100IU/L）与ALT正常组相比，R、K延长，α角、CI减小（P＜0.01）。 ALT升高组（40～100IU/L）与ALT正常组相比 K延长（P＜0.05）。MA在三组间差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

6.不同年龄KD患儿的TEG参数分析 三组间R、K、α角、CI比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。组间两两比较，年龄≤1岁组与年龄1～5岁组相比，R、K缩短，α角、CI增大（P＜0.01）。 年龄≤1岁组与年龄≥5岁组相比，R、K缩短，α角、CI增大（P＜0.01）。MA值在三组间差异无统计学意义（P＞0.05，表5）。

7.不同性别KD患儿的TEG参数分析 两组间TEG各参数，差异无统计学意义（P＞0.05，表6）。

8.不同病程KD患儿TEG参数分析 三组间，K、α角度，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间两两比较，病程＞10d组与病程＜5d组相比，K缩短、α角增大（P＜0.05）。提示病程＞10d的患儿较病程＜5d的患儿凝血状态进一步增高（表7）。

讨 论

1967年，日本学者川崎富作首先对KD进行了完整阐述并报道［7］。该病在5岁以下男性儿童及亚洲族裔中最为常见［8］。其所致的血管炎可侵犯体动脉及冠状动脉9］。冠状动脉是本病最易累及的血管，急性期冠状动脉并发症的发生率可达20.6%［10］。KD所致的冠状动脉后遗症已成为成人冠状动脉性心脏病的原因之一［11-12］。

表3 不同程度冠状动脉病变KD患儿TEG参数的比较［±s，M（QR）］

表3 不同程度冠状动脉病变KD患儿TEG参数的比较［±s，M（QR）］

冠状动脉正常组（n=132） 5.80 ±1.16 1.00（0.90，1.10）75.27±2.19 73.58±3.23 2.75±0.96冠状动脉扩张组（n=66） 5.43±1.23 0.90（0.80，1.20） 76.04±2.87 73.44±3.68 3.06±1.19 t/z值 2.094 2.138 -1.932 0.268 -1.932 P值0.038 0.033 0.055 0.789 0.055

表4 不同肝功能状态KD患儿TEG参数比较［±s，M（QR）］

表4 不同肝功能状态KD患儿TEG参数比较［±s，M（QR）］

注：ALT≤40IU/L组与ALT40～100IU/L组比较，*P＜0.05，ALT≤40IU/L组与ALT≥100IU/L比较，#P＜0.01

≤40IU/L（n=129） 5.50（4.65，6.20） 0.90（0.80，1.10） 76.10（74.30，77.70） 73.20 ±3.52 3.10（2.30，3.75）40 ～100IU/L（n=34） 6.00（5.28，6.43） 1.10（0.90，1.20）* 74.70（73.70，76.40） 74.23 ±2.39 2.60（2.28，3.25）≥100IU/L（n=35） 6.40（5.80，7.10）# 1.10（1.10，1.20）# 74.10（73.60，75.50）# 74.06 ±3.58 2.10（1.80，3.00）#P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.206 ＜0.01

表5 不同年龄KD患儿TEG参数比较［±s，M（QR）］

表5 不同年龄KD患儿TEG参数比较［±s，M（QR）］

注：年龄≤1岁组与1～5岁组比较，*P＜0.01；年龄≤1岁组与≥5岁组比较，#P＜0.01

≤1岁（n=37） 5.01±1.04 0.80（0.80，1.10） 77.30±2.22 73.30（69.60，76.70）3.41±0.97 1～5岁（n=136） 5.78±1.15* 1.00（0.90，1.10）* 75.26±2.32* 74.20（71.33，75.80） 2.77±1.01*≥5岁（n=25） 6.13±1.26# 1.20（0.95，1.20）# 74.33±2.26# 74.50（71.65，76.70） 2.48±1.07#P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.527 ＜0.01

表6 不同性别KD患儿TEG参数比较［±s，M（QR）］

表6 不同性别KD患儿TEG参数比较［±s，M（QR）］

男性（n=123） 5.59 ±1.22 1.00（0.80，1.10）75.63±2.58 73.80±3.38 2.96±1.07女性（n=75） 5.83±1.13 1.00（0.90，1.20） 75.36±2.24 73.10±3.36 2.69±0.99 t/z值 -1.403 -0.850 0.750 1.405 1.779 P值0.162 0.395 0.454 0.162 0.077

表7 不同病程KD患儿TEG参数比较［±s，M（QR）］

表7 不同病程KD患儿TEG参数比较［±s，M（QR）］

注：病程＜5d组与＞10d组比较，*P＜0.05

＜5d（n=12） 6.12 ±0.89 1.10（1.00，1.10） 74.75（74.00，75.48） 71.45（69.78，74.68）2.34±0.99 5 ～10d（n=176） 5.68 ±1.20 1.00（0.90，1.20） 75.60（73.93，77.20） 74.30（71.50，75.88） 2.87 ±1.03＞10d（n=10） 5.19 ±1.34 0.80（0.80，1.03）* 77.60（76.30，78.93）* 72.20（70.60，76.60） 3.26 ±1.32 P值0.192 0.04 0.028 0.234 0.111

严重的冠状动脉病变患儿可合并冠状动脉血栓形成，因此抗栓治疗在KD患儿治疗中具有十分重要的地位。但迄今为止，KD患儿抗栓治疗方案的制定均依据于其冠状动脉受累的严重程度［13-14］。作为促成血栓形成的另一个重要因素，KD患儿的凝血状态却少被详细评估。临床缺乏依据KD患儿凝血状态指导抗凝、抗血小板治疗的循证学依据。

Sakurai等［15］曾对治疗前KD患儿的凝血功能进行评估，发现KD患儿的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长升高。而Chen等［16］的研究却提示，KD急性期患儿PT、APTT与正常对照组无差别。阳明玉等［17］的研究显示，KD患儿PT、APTT均比正常对照组缩短。类似的研究中结论却不一致，这提示PT、APTT在反映KD患儿凝血状态中缺乏特异性。Han等［18］在研究中发现，KD患儿血小板计数在疾病恢复期仍进行性升高。因此单纯根据KD患儿血小板计数估计血小板凝聚功能可能并不准确。上述检查并不能精准评估KD患儿的凝血状态。

本研究发现，与对照组相比，KD组患儿TEG参数中R、K时间缩短，α角、MA增高，CI增高，结果提示KD患儿血液呈现高凝状态，此高凝状态与凝血因子激活增强，血小板功能增强有关。Chen等［16］曾应用TEG对20例KD患儿进行凝血状态研究，本研究的结论与其一致。

冠状动脉扩张程度是评判KD严重程度和预后的重要指标。本研究发现，KD合并冠状动脉病变患儿的凝血状态高于冠状动脉正常的患儿，差异表现为凝血因子激活的增强而不是血小板凝聚功能的增强。这提示，在抗血小板治疗基础上，冠状动脉病变程度严重的KD患儿联用抗凝药物以控制患儿的高凝状态并预防血栓形成可能是一个合理的方案。

KD累及肝脏可致血清胆红素、转氨酶升高［19］，而肝脏受损也可致凝血因子合成障碍。本研究发现，相比于ALT正常患儿，ALT＞100IU/L组KD患儿的R、K时间延长，α角减小，CI降低，结果提示肝损害可通过凝血因子及FIB合成减少影响KD患儿的凝血状态，但KD合并肝损害患儿仍存在血小板凝聚功能增强的状态。

文献报道，年龄＜1岁、男性是KD冠状动脉损害的高危因素［20］。提示＜1岁KD患儿可能存在更严重的血管炎性反应。本研究发现，年龄≤1岁组KD患儿的R、K缩短，α角、CI增大，不同性别KD患儿TEG参数无差异，提示婴儿KD患者较其他年龄KD患儿的凝血状态更高，差异主要表现为凝血因子激活的增强，性别对KD患儿凝血状态无影响。

本研究发现，KD病程＞10d的患儿K时间较病程＜5d的患儿更短，α角更高，提示延迟治疗的KD患儿凝血状态进一步增强，主要表现为FIB及凝血因子激活的增强，由于病程＞10d组患儿人数较少，因此尚需更大规模的入组人群进行研究以进一步明确KD患儿首次就诊时间与凝血状态的关系。

本研究发现，KD患儿凝血状态呈现高凝，该凝血状态的升高与凝血因子激活与血小板功能增强均相关。应用TEG检测有利于发现KD患儿的高凝状态及成因，可为临床抗凝决策提供一定的询证学依据及指导。