双嘧达莫改善冠状动脉慢血流患者收缩和舒张功能的分析

王颖 李晓明 邢悦 孙秀艳

冠状动脉慢血流（coronary slow flow，CSF）是指患者因胸痛等心肌缺血症状进行诊断性冠状动脉造影（coronary angiography，CAG），心外膜冠状动脉未发现器质性病变，而远端发生血流灌注延迟的现象［1-2］，1972年首次由Tambe提出。左心室舒张功能下降一般出现在收缩功能异常之前，而且通常为区域性病变，彩色多普勒检查可见CSF患者存在舒张功能下降，多普勒组织成像（tissue doppler ima-ging，TDI）则可以更准确地评价区域性或整体性左心室功能，因此更常用于CSF患者的临床评价［3］，其中心肌工作指数（myocardial performance index，MPI）是最常用的指标［4］。双嘧达莫由于具备扩血管和抗血小板双重作用而常用于辅助阿司匹林预防血形成，可以通过抑制冠状动脉红细胞和内皮细胞再摄取腺苷酸而增加其细胞外含量，最终起到扩张血管的作用［5］。由于双嘧达莫可以改善缺血性心肌病左心室舒张功能，使CSF患者冠状动脉造影检查时血流恢复［6］，但其对CSF患者的左心室舒张和收缩功能的影响目前尚不明确。为进一步评价双嘧达莫对CSF患者左心室舒张和收缩功能的影响，本研究纳入部分患者进行对比分析，现报告如下。

资料与方法

1.一般资料 选择2015年1月至2017年12月，在我院就诊的CSF患者，入选标准：①年龄≤75岁，性别不限；②胸痛、心绞痛等病史3个月以上，冠状动脉造影显示最少有一支大冠状动脉为CSF；③了解研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：①既往充血性心力衰竭、急性冠状动脉综合征、瓣膜性疾病、心律失常等病史；②合并肝、肾、呼吸、血液系统原发性疾病者；③对双嘧达莫过敏或过敏性体质者。符合入选标准的患者42例（CSF组），再选择同期因可疑心血管疾病进行冠状动脉造影的受试者42例作为对照组，要求冠状动脉造影检查结果为阴性。

2.治疗方法 所有CSF患者完成冠状动脉造影后给予双嘧达莫（25mg/片，国药准字H14020968，亚宝药业集团股份有限公司生产），75mg/次，2 次/d，疗程 2 个月。

3.评价方法 ①冠状动脉造影：采用股动脉入路标准 Judkin方法，30帧/s（Allura Xper FD10，飞利浦医疗科技生产），患者造影期间评价CSF，冠状动脉血流率采用TIMI帧数表示，即计算冠状动脉血管从造影剂开始着色至标准化的远端标记显影所需的帧数。为客观定量评价冠状动脉血流，两位盲态高年资影像科医师分别进行资料分析，记录造影剂分别达到左前降支（LAD）、左旋支（LCx）、右冠状动脉（RCA）末端的时间，末端均以各动脉远端分叉口为标记，各动脉正常显影时间为（36.2±2.6）帧、（22.2±4.1）帧和（20.4±3.0）帧。 由于 LAD较另外两支长，所以显影时间通常最长，因此采用LAD帧数/1.7进行校正，所以校正后LAD帧数为（21.1±1.5）帧［7］。患者帧数超过正常水平2个标准差即视为CSF，每一例患者和健康对照组人群三支动脉帧数的总和再除以3即为每位受试者的帧数总和。②超声心动图：患者均接受左侧卧位二维超声心动图检查（Vivid S5，通用电气），探头频率为2.5～3.5MHz，M型超声心动图测量左心室的直径、厚度，改良Simpson法计算LVEF、LVESD、左心室舒张末期直径（LVEDD），左心室容积指数（LVVI）采用左心室容积/体表面积（m2），彩色多普勒成像技术（color Doppler imaging，CDI）技术采用脉冲式多普勒于二尖瓣末端测量最大填充速度，同步测量舒张早期峰值速度（E峰值）、舒张晚期峰值速度（A峰值）、E峰下降时间（DT）、左心室射血时间（ET）、等容舒张时间（IVRT）、等容收缩时间（IVCT）。随后转换至TDI模式测量二尖瓣环内血流速度，同步测量并记录收缩期峰值运动速度（Sm）、收缩早期血流速度（Em）、晚期血流速度（Am）和 ET、IVRT、IVCT。MPI采用IVRT+IVCT除以左心室ET，CDI和TDI各计算一次。

4.统计学处理 以SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正态性检验，计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验。采用Logistic回归分析对不同因素相关性进行筛选。组间比较采用Mann Whithey U检验；计数资料以百分率描述，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般结果 两组受试者均顺利完成检查，无过敏性休克、心室颤动、造影剂外漏等严重不良反应，两组各有3例和5例受试者出现穿刺点出血等不良事件。两组人口学、基础疾病、生命体征及超声检查资料组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），CSF组LAD、LCx、RCA和平均帧数均高于对照组（P＜0.05，表1）。

2.双嘧达莫对超声心动图的影响 两组基线CDI和TDI参数组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），双嘧达莫治疗后 E、A、E/A比值、IVRT、DT和MPI等CDI参数无明显变化（P＞0.05），而Sm、Em、Am、Em/Am、IVRT和MPI等TDI参数均有升高（P＜0.05，表2）。

表1 两组人口学及病情资料比较［±s，n（%）］

表1 两组人口学及病情资料比较［±s，n（%）］

比较项目 CSF组（n=42）对照组（n=42） t/χ2 P值年龄/岁48.56±7.43 46.97±6.311.038 0.886性别/（男/女） 31/11 29/13 0.233 0.629 BMI/（kg/m2） 22.65 ±4.08 23.39 ±3.451.348 0.597合并疾病高血压 29（69.1） 23（54.8） 1.817 0.178糖尿病 20（47.6） 26（61.9） 1.730 0.188高脂血症 7（16.7） 13（31.0） 2.363 0.124吸烟史 16（38.1） 12（28.6） 0.857 0.355饮酒史 19（45.2） 11（26.2） 3.319 0.069生命体征及超声检查心率/（次/分） 73.54±10.28 77.95±9.821.391 0.637收缩压/mmHg 136.59±6.79 132.67±7.530.967 0.804舒张压/mmHg 76.38±9.45 73.68±4.321.689 0.531 LVEDD/mm 47.85±3.64 46.47±3.950.7660.842 LVESD/mm 33.76±3.35 32.83±3.911.397 0.552 LVEF/% 61.86±2.39 62.54±2.270.763 0.608室间隔厚度/mm 10.48±1.15 10.27±0.960.537 0.917心室后壁厚度/mm 8.19±1.06 8.05±1.331.305 0.677左心房直径/mm 33.41±2.28 33.56±2.491.097 0.762 TIMI帧数LAD 48.67±13.54 32.86±3.355.397 ＜0.001 LCx 33.51±11.49 21.63±1.926.961 ＜0.001 RCA 36.98±6.38 20.83±1.297.039 ＜0.001平均帧数36.83±7.29 25.64±4.325.389 ＜0.001

讨 论

CFR是评价冠状动脉在需求增加时能血流量提升的能力，CSF患者CFR通常出现下降。基础研究认为CSF是冠状动脉远端充盈时间延长，目前认为微血管及内皮功能障碍、小血管病变、炎症反应、神经激素失衡是其可能的病因，但小血管功能障碍是主要的病理生理学改变［8-9］。 Li等［10］甚至认为CSF是小血管抵抗性增加导致的病理改变，Yılmaz等［9］对CSF患者右心室心肌活检发现内皮功能退行性变、纤维肌细胞增生、内膜中层肥大和肌内膜细胞增殖等病理改变。与本研究结果相似，Yoneyama等［10］对左心室心肌活检发现CSF患者由于细胞水肿、毛细血管破坏、动脉管腔狭窄等导致内膜上皮增厚，而使用双嘧达莫冠状动脉注射后冠状动脉灌流恢复，因此其推测血流缓慢的主要原因是冠状动脉功能性阻塞，但注射硝酸甘油无明显效果，无法获得确定性结论。随后的临床研究进一步证实，冠状动脉直径＞200μm时硝酸甘油能扩张动脉阻塞，而＜200μm时只有双嘧达莫可以起效［11］。

心肌闪烁法检查法发现28%～75%的CSF患者出现心肌缺血，表明CSF可能导致心绞痛、心肌梗死等心血管事件；另一方面，血管内超声检查发现心内膜广泛钙化斑、外周血和冠状窦内皮素-1浓度上升、一氧化氮水平下降等异常进一步证实微血管缺血病理状态的存在［12］。缺血性心脏病首先影响左心室收缩功能，临床上CDI主要用于评价左心室舒张功能，与既往研究相似，本研究发现CSF患者CDI检查可见E峰下降、A峰上升、E/A比值下降、IVRT和等容收缩时间延长。TDI检查一般比CDI结果可靠，Çelik等［13］采用 TDI测量 CSF患者左心室舒张功能，可见E峰和E/A比值明显下降。收缩期峰值速度（Sm）是TDI重要指数，通常用于评价左心室收缩功能，TDI和CDI检查均可用于计算MPI以反映反映左心室收缩、舒张功能，Watanabe等［14］发现CSF患者与健康受试者Sm相似，而MPI高于健康人群，不过TDI检查则无明显差异；Sadamatsu等［15］计算CSF患者MPI时发现其明显增加，本研究结果也发现，CSF患者CDI和TDI测量的MPI均增加，而Sm明显下降，同时EF两组无明显差异，因此笔者认为CSF相关的左心室收缩和舒张功能障碍均发生在组织水平。

表2 两组超声心动图参数比较（±s）

表2 两组超声心动图参数比较（±s）

CDI E/（cm/s） 70.02±10.13 71.32±11.46 2.375 0.538 76.38±12.86 77.32±12.39 1.067 0.845 A/（cm/s） 78.59±8.47 77.85±8.64 1.384 0.687 75.49±6.07 74.85±6.02 0.846 0.561 E/A比值 0.87±0.16 0.93±0.16 0.902 0.885 1.04±0.19 1.05±0.18 0.538 0.787 IVRT/ms 96.48±8.07 93.91±8.04 1.304 0.716 90.36±7.65 89.84±7.68 1.214 0.607 DT/ms 223.05±21.34 224.67±20.22 0.986 0.884 217.58±25.53 215.20±26.34 1.357 0.232 MPI 0.53±0.05 0.52±0.03 0.627 0.923 0.49±0.04 0.48±0.05 0.428 0.914 TDI Sm 8.45±0.86 8.73±0.86 3.974 0.038 9.17±0.95 9.23±0.96 0.689 0.768 Em 7.38±0.69 7.85±0.65 3.128 0.005 7.93±0.52 7.85±0.54 0.864 0.859 Am 9.98±0.93 9.43±0.81 4.267 0.012 9.25±1.06 9.15±1.06 1.067 0.680 Em/Am 0.78±0.85 0.85±0.96 6.387 0.001 0.89±0.13 0.89±0.12 0.531 0.991 IVRT 76.34±4.63 72.81±4.73 5.675 0.003 73.67±4.35 74.35±7.79 0.891 0.734 MPI 0.47±0.03 0.44±0.03 3.867 0.032 0.46±0.02 0.45±0.03 0.581 0.967

本研究结果表明，CSF患者存在左心室收缩和舒张功能下降，而双嘧达莫口服两个月能明显改善舒张和收缩功能，尤其在组织水平表现更明显。由于CSF存在微血管抵抗等病理生理改变，而双嘧达莫具有扩血管和抗血小板双重作用，立项初期笔者推测其可以改善CSF患者的收缩和舒张功能，但本研究结果中双嘧达莫治疗后左心室常规收缩和舒张指数并无明显改变，而且彩色多普勒心肌组织检查参数基本正常，双嘧达莫明显增加CSF患者Sm，双嘧达莫治疗后CDI检查测量MPI无明显下降，而TDI测量MPI则明显下降，表明双嘧达莫对改善心肌泵血功能有一定的积极意义，但确切结果需要进一步证实。本研究不足之处也很明显，①单中心研究，样本量偏少，结果代表性较差；②未对患者进行长期随访，双嘧达莫对临床预后的影响无法确定；③出于伦理考虑，未进行双嘧达莫对健康人群血管造影的影响分析。

综上所述，CSF与左心室收缩、舒张功能下降有关，双嘧达莫治疗能改善组织水平微血管功能，但确切的疗效需要大样本对照研究证实。