钆塞酸二钠增强MRI与Child-Pugh分级及血清指标评价肝功能的对照研究

杨逸铭， 刘玉品， 周懂晶， 陈志远， 萧焕明， 池晓玲

(广州中医药大学 第二附属医院; 广东省中医院 影像科, 广东 广州 510120)

肝功能评价在慢性肝病的治疗选择中起重要作用.通过评估肝脏功能，可对肝硬化甚至是肝肿瘤患者的治疗策略、治疗后肝功能衰竭的预防提供重要的信息[1-2].目前临床上较为常见评价肝功能的方法为各种肝功能分级及血清学检查等[3-5]. 钆塞酸二钠(gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA) 是一种用于磁共振成像(MRI)的肝胆造影剂.Gd-EOB-DTPA被认为能通过主动转运系统，选择性地运送到肝细胞内，使正常肝实质得到特异性增强[6].近年来研究显示Gd-EOB-DTPA除了能鉴别肝脏病灶之外，肝细胞对Gd-EOB-DTPA摄取量与肝功能相关[7-10].但上述研究并未分析Gd-EOB-DTPA MRI增强扫描不同期像对于评价肝功能的意义.因此，本研究旨在使用多期像Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描将肝硬化患者肝实质相对强化程度(relative enhancement，RE)与肝脏血清指标水平、肝功能Child-Pugh分级进行对比分析，探讨各个期Gd-EOB-DTPA MRI增强扫描RE值对肝功能评估的临床价值.

1 材料与方法

1.1 研究对象

本次回顾性研究得到了广东省中医院伦理委员会的批准.收集2015年12月至2018年2月期间于广东省中医院诊治并进行Gd-EOB-DTPA增强MRI检查的患者病历资料，并判断是否纳入本次研究.排除标准如下：(1)曾接受肝脏射频消融、化疗或曾行肝脏切除术的患者；(2)存在原发性硬化性胆管炎等胆道疾病；(3)图像存在着严重的运动伪影；(4)Gd-EOB-DTPA MRI增强检查与患者临床资料间隔半年或以上.64例患者纳入本次研究,其中包括男44例，女20例，年龄于21～67岁之间，平均(43.00±11.11)岁.肝硬化患者42例， 进行Child-Pugh评分，其中A级者26例，B级者10例，C级者6例.肝功能正常的22例作为对照组.

1.2 MRI检查

所有的MR图像都是用3.0T磁共振(GE 3.0T HDMR)扫描仪进行采集.所有患者均在禁食状态下进行影像学检查.腹部8通道TORSOPA线圈， 横轴位，层厚7 mm.扫描序列包括：屏气快速自旋回波序列(FSE)脂肪抑制T1WI：TR/TE=165 ms/2.4 ms.屏气快速自旋回波序列(FSE)脂肪抑制T2WI：TR/TE=7 500 ms/102 ms.DWI：SpineEcho EPI序列，b值为0～800 s/mm2．

增强扫描使用Gd-EOB-DTPA对比剂(德国拜尔)，按每千克体重0.1 mL，注射速率2 mL/s.静脉注射对比剂后于20 s、60 s、120 s、5 min和20 min分别获得动脉期、门脉期、静脉期、延迟期和肝胆细胞期增强扫描图像.

1.3 图像处理和分析

于ADW4.6工作站上使用Funtool 2软件使用感兴趣区(region of interest，ROI)，对肝实质Gd-EOB-DTPA的摄取量进行半定量分析.每个ROI大小为40～50 mm2，避开肉眼可见血管、肝内胆管及囊肿等病灶，分别于肝右前叶、右后叶、肝左叶各放置一个ROI，测量出肝脏实质的信号强度(signal intensity，SI)，结果取平均值.计算每个期相肝实质的RE值，RE=(增强后SI-增强前SI)/增强前SI.

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 各组之间的RE值

各组的RE值见表1、图1.经单因素方差分析显示：延迟期和肝胆细胞期组间RE值存在统计学差异(F=3.268，P<0.05;F=6.183，P<0.01).LSD法作组内两两比较，延迟期对照组与Child-Pugh B组、Child-Pugh C组RE值之间存在统计学差异(P<0.05).肝胆细胞期对照组与Child-Pugh B组、Child-Pugh C组RE值之间存在统计学差异(P<0.05)，Child-Pugh A组与Child-Pugh B组、Child-Pugh C组RE值之间存在统计学差异(P<0.05).

组别n动脉期20 s1)门脉期60 s2)静脉期120 s3)延迟期5 min4)肝胆细胞期20 min5)对照组22-0.06±0.220.31±0.290.34±0.260.48±0.270.60±0.27Child-Pugh A组26-0.13±0.190.23±0.190.27±0.190.35±0.230.51±0.26Child-Pugh B组10-0.11±0.160.16±0.240.21±0.240.25±0.290.28±0.32Child-Pugh C组6-0.02±0.290.07±1.120.32±0.170.19±0.100.17±0.16

1)F值=0.714，P值=0.547； 2)F值=2.750，P值=0.051； 3)F值=0.931，P值=0.431； 4)F值=3.268，P值=0.027； 1)F值=6.183，P值=0.001

a.女，51岁，肝功能正常. b.男，58岁，肝功能Child-Pugh A级. c.男，66岁，肝功能Child-Pugh B级. d.女，66岁，肝功能Child-Pugh C级.

a.Female, 51 years old, normal liver function. b.Male, 58, child-pugh A. c.Male, 66 years old, child-pugh B. d. Female, 66 years old, child-pugh C.

图1 正常人与不同Child-Pugh分级患者的MR图像

Fig.1 MR images of normal person and different child-pugh classification patients

2.2 RE值与肝功能分级的ROC曲线

RE值与Child-Pugh分级的ROC曲线见表2、图2.对照组VS Child-Pugh A组+Child-Pugh B组+Child-Pugh C组(Child-Pugh A级)，延迟期、肝胆细胞期RE值有意义(P<0.05)，AUC值分别为0.676(P=0.021)、0.702(P=0.008).对照组+Child-Pugh A组 VS Child-Pugh B组+Child-Pugh C组(Child-Pugh B级)，延迟期、肝胆细胞期RE值有意义(P<0.05)，AUC值分别为0.719(P=0.009)、0.819(P=0.000).对照组+Child-Pugh A组+Child-Pugh B组 VS Child-Pugh C组(Child-Pugh C级)，延迟期、肝胆细胞期RE值有意义(P<0.05)，AUC值分别为0.750(P=0.045)、0.859(P=0.004).

表2 肝实质RE值评价肝功能的诊断效能Table 2 Diagnostic efficacy of liver parenchymal RE value in evaluating liver function

a. RE值诊断Child-PughA级的ROC曲线. b. RE值诊断Child-PughB级的ROC曲线. c. RE值诊断Child-PughA级的ROC曲线.

a. ROC curve of RE value diagnosed Child-Pugh class A. b. ROC curve of RE value diagnosed Child-Pugh class C. c. ROC curve of RE value diagnosed Child-Pugh class C.

图2 RE值与Child-Pugh分级的ROC曲线

Fig.2 ROC curve of RE value diagnosed different child-pugh classification.

2.3 RE值与肝脏血清生化指标的相关性

RE值与肝脏血清生化指标之间的相关性分析见表3.肝胆细胞期RE值与ALB呈正相关(r=0.379，P=0.002)，与GLB呈负相关(r=-0.261，P=0.037)，与TBIL呈负相关(r=-0.325，P=0.019)，与DBIL呈负相关(r=-0.293，P=0.009)，与TBA呈负相关(r=-0.310，P=0.013).

表3肝胆细胞期RE值与血清生化指标的相关性分析

Table3CorrelationanalysisofserumbiochemicalindexandREvalueinhepatobiliaryphase

血清生化指标r值P值ALB0.3790.002GLB-0.2610.037TBIL-0.3250.019DBIL-0.2930.009TBA-0.3100.013ALT-0.0580.646AST-0.1630.199ALP0.1930.126GGT-0.1010.425

3 讨论

Gd-EOB-DTPA作为一种肝细胞特异性对比剂，能通过细胞膜的有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypep tide，OATPB1/B3)从肝窦状隙主动转运至肝细胞内，并通过多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance related protein，MRP2)回流到肝窦状隙或排出胆管内[11].通过测量Gd-EOB-DTPA MRI增强扫描前后肝实质的强化幅度，能对肝实质Gd-EOB-DTPA的摄取进行半定量分析，间接反映肝脏功能储备情况.Xiao等[12]与Lee[13]研究结果显示，肝脏Gd-EOB-DTPA摄取量随着肝功能受损而下降，这与本研究结果相一致.本研究进一步论证Gd-EOB-DTPA MRI增强扫描评估肝功能价值的同时，发现肝胆细胞期RE值对评估肝功能具有更高的临床价值.

本研究对所有检查患者进行多期相Gd-EOB-DTPA MRI增强扫描，并将强化幅度RE值与临床肝功能Child-Pugh分级对比分析，发现延迟期Child-Pugh B组、Child-Pugh C组RE值较对照组降低，肝胆细胞期Child-Pugh B组、Child-Pugh C组RE值分别较对照组、Child-Pugh A组降低(P<0.05).Child-Pugh A组RE值与对照组相比，并没有统计学差异(P>0.05)，推测在肝硬化期早期，患者肝功能储备尚充足，肝脏Gd-EOB-DTPA摄取量尚未显著下降.Child-Pugh B组、Child-Pugh C组RE值较Child-Pugh A组、对照组降低，提示中重度肝硬化患者受损肝细胞数目增加，影响肝实质Gd-EOB-DTPA的摄取量，肝实质信号减低.即Gd-EOB-DTPA MRI增强扫描RE值能反映肝脏受损程度.

基于Child-Pugh评分，本研究显示对照组VS Child-Pugh A组+Child-Pugh B组+Child-Pugh C组，延迟期肝脏RE、肝胆细胞期肝脏RE的AUC值为0.676、0.702；对照组+Child-Pugh A组VS Child-Pugh B组+Child-Pugh C组，延迟期肝脏RE、肝胆细胞期肝脏RE的AUC值为0.719、0.819；对照组+Child-Pugh A组+Child-Pugh B组VS Child-Pugh C组，延迟期肝脏RE、肝胆细胞期肝脏RE的AUC值为0.750、0.859.对于各级肝硬化评分，肝胆细胞期Gd-EOB-DTPA对肝功能的诊断效能较高.文献表明给药20 min后肝细胞Gd-EOB-DTPA摄取量达到峰值[14]，因此肝胆细胞期Gd-EOB-DTPA MRI增强扫描RE值更能反映正常肝细胞的数量，对肝功能评估更有意义.

本研究在观察Gd-EOB-DTPA对肝功能分级同时，还纳入了9项血清生化指标与Gd-EOB-DTP MRI增强扫描RE值进行相关性分析，结果显示肝胆细胞期RE值与ALB、GLB、TBIL、DBIL、TBA 5项指标相关性分析具有统计学意义(P<0.05)，与ALT、AST、ALP、GGT 4项指标相关性分析不具有统计学意义(P>0.05).ALB水平反映肝脏的合成功能，而GLB水平与肝硬化导致的血清免疫球蛋白升高有关[13, 15].TBIL、DBIL水平反映肝脏摄取和排泄能力，类似的功能同样也影响TBA水平[5].这些血清生化指标同样反映着肝功能.肝胆细胞期RE值与血清ALB呈正相关(r=0.379)，肝硬化时肝细胞受损会导致ALB合成减少，由于肝脏是体内合成ALB的唯一器官，因此ALB水平能特异地反映肝脏的合成代谢功能.肝胆细胞期RE值和TBIL呈负相关(r=-0.325), 与Kim[16]和Talakic[17]等报道结果相一致(r值分别为-0.45和-0.68).由于Gd-EOB-DTPA和胆红素使用共同的活性膜转运系统(OATPB1/B3)，肝硬化时肝脏摄取能力下降，并且血清胆红素升高能竞争性地抑制肝细胞Gd-EOB-DTPA的摄取和分泌[17]，这可能是肝实质RE值与TBIL相关性较好的原因.本研究表明，Gd-EOB-DTPA增强扫描肝胆细胞期RE值与血清生化指标一样，对评估肝功能具有一定价值.

本研究尚有一定的局限性:首先，所纳入的病例数相对较少，尤其是Child-Pugh C组病例数只有6例，导致统计分析结果可能存在偏差性.其次,使用了一个Child-Pugh评分而非组织活检来评价肝功能.虽然组织活检一直被认为是评价肝功能的金标准，但Child-Pugh评分系统已广泛运用临床当中，较组织活检常见.此外，组织学上的抽样误差可导致疾病严重程度被低估[18].最后，本次研究使用信号强度评价肝功能，由于磁共振信号强度不是绝对值，与钆浓度存在非线性关系，不能定量评价肝功能[19-20].因此，今后尚需积累更大样本，排除干扰因素.并将肝功能Child-Pugh评分、血清指标与Gd-EOB-DTPA增强相结合，对肝功能情况的评估则更可靠、准确.

总之，Gd-EOB-DTP MRI增强扫描肝实质RE值与肝功能评分及血清生化指标一样，能反映肝脏受损的程度.尤其是肝胆细胞期RE值，对于评价肝功能具有较高的诊断效能.Gd-EOB-DTP MRI增强扫描肝胆细胞期RE值可作为一种影像指标(imaging biomark)，能为临床评价肝功能提供一定的使用和参考价值.