奥曲肽联合奥美拉唑与单独使用奥曲肽治疗肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血临床效果比较的Meta分析

王娟，刘书源

（1．沈阳医学院基础医学院临床医学专业2013级20班，辽宁 沈阳 110034；2．基础医学院药理学教研室）

食管胃底静脉曲张破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EGVB）为肝硬化失代偿期门脉高压最为严重的并发症，其发生率仅次于消化性溃疡［1］。因为其静脉薄弱、缺乏收缩弹性、门静脉压高，难以止血，因此EGVB的死亡发生率高［2］。所以及时有效的止血，降低门静脉高压对EGVB患者的治疗尤为重要。目前，对于EGVB的治疗虽然普遍采用的是内镜结扎、注射硬化剂、组织胶的方法，但药物作为最基础的治疗仍然起着不可替代的作用［3-4］。

奥曲肽是人工合成的十四肽生长抑素，其通过缩小门静脉主干以及食管胃底静脉直径，降低静脉壁张力，从而达到预防破裂和缓解出血的作用［5］。此外，奥曲肽还可以改善血管对收缩因子的反应性，选择性地收缩内脏血管，从而会有效地降低门脉高压和曲张静脉压，达到减少或者控制食管胃底静脉出血的情况［6］。与内源性生长抑素相比，无论是静脉滴注或皮下注射，奥曲肽均可有效减少门静脉血流，降低门脉压力，而且其半衰期、作用时间均比内源性生长抑素更长，血药浓度更为稳定，所以奥曲肽能发挥出较强的止血和预防再出血的效果［7］。奥美拉唑是一种能够有效抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂，通过抑制胃酸分泌、降低攻击因子的作用，从而改善出血的酸性环境，除此之外，奥美拉唑还可以促进血小板凝集，达到促进止血的目的［8］。

已有很多研究对奥曲肽联合奥美拉唑和单独使用奥曲肽治疗肝硬化合并EGVB的临床效果进行了比较。虽已基本达成奥曲肽联合奥美拉唑比单独使用奥曲肽疗效好的共识，但由于各研究中样本量少，且有地方差异，故本文进行Meta分析，系统评价奥曲肽联合奥美拉唑与单独使用奥曲肽治疗肝硬化合并EGVB的临床效果。

1 资料与方法

1．1 检索策略 本研究检索公开发表的关于奥曲肽联合奥美拉唑治疗肝硬化合并EGVB的中英文文献。英文文献检索：关键词：esophagogastric variceal bleeding、octreotide、omeprazole；数据库：PubMed、Cochrane Library和百度学术。中文文献检索：关键词：食管胃底静脉曲张破裂出血、奥曲肽（善得定；善宁）、奥美拉唑（洛赛克）；数据库：中国知网、万方医学网、维普科技期刊全文数据库。

1．2 文献纳入和排除标准

1．2．1 纳入标准 （1）研究设计：奥曲肽联合奥美拉唑与单独使用奥曲肽治疗肝硬化合并EGVB临床效果比较的随机对照试验。（2）研究对象：明确诊断为EGVB，且排除非静脉曲张所致的出血，排除其它部位的出血，排除伴有其它心脑肺等严重疾病的患者，纳入的对象其性别、年龄和病情病程等不限。（3）干预措施：对照组在一般常规的治疗基础上将0．1 mg奥曲肽缓慢静脉推注，再持续静脉泵入，速度为5μg/h；试验组在对照组的基础上将40 mg奥美拉唑加入到100 ml生理盐水注射液中静脉滴注，1日2次，治疗72 h后停药。2组均给予补液、预防感染、保肝等对症支持治疗及营养支持。（4）研究指标：①疗效判定标准：治疗时间均为72 h，疗效分为显效、有效、无效。若在进行治疗的48 h内，出血现象消失为显效；若在进行治疗的72 h内，出血现象消失为有效；而在治疗72 h后，出血现象无改善则为无效。显效率+有效率=总有效率。②出血停止标准：患者用药后生命体征平稳，停止呕血和黑便，稳定时间为6 h以上。③再出血：止血后48 h再次出血。④不良反应发生情况。

1．2．2 排除标准 （1）描述为消化道出血但未说明是否为肝硬化所致的EGVB的文献；（2）合并其它心肺脑等严重疾病；（3）仅为描述性的研究；（4）没有对照组的文献；（5）试验组和对照组除了干预药物外还使用了其它血管活性药物或者止血药物；（6）同时使用内镜的文献；（7）若试验结果有重复的文献，选取数据更全面、质量评分更好的一篇文献；（8）无法获得全文的文献；（9）与疗效判定标准不相符的文献；（10）试验对象为动物试验的文献；（11）试验数据错误的文献。

1．3 数据提取与质量评价 由2名研究者独立筛选文献，根据纳入标准、排除标准阅读文献题目及摘要，必要时阅读全文，出现分歧时，由通讯作者决定。数据提取：第一作者姓名、文献发表年限、总例数、有效例数、再出血例数、不良反应例数。质量评价：采用随机对照质量评价的Jadad评分法，按照评分标准，1～2分为低质量，3～5分为高质量。

1．4 统计学方法 采用Rev Man 5．3．3软件对整理的数据进行Meta分析。确定纳入的研究之间是否存在异质性，如果 I2＜50%，P＞0．05 表明异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；如果I2≥50%，P＜0．05，表明具有异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；所有资料均进行OR值及95%CI计算，合并统计量检验，P＜0．05 为差异有统计学意义。通过漏斗图判断发表偏倚。运用敏感性分析检测Meta分析结果的稳定性。

2 结果

2．1 纳入文献的一般情况 初次检索相关文献共492篇，剔除重复的文献、题目不符的文献，按照文献的纳入和排除标准，最终纳入的文献共5篇，患者584例，其中试验组患者为293例，对照组患者为291例，纳入文献基本情况见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2．2 Meta分析结果

2．2．1 疗效 （1）有效性评价：Meta分析结果显示：I2=0，P=0．79，说明纳入的研究之间同质性比较好，采用固定效应模型分析，OR=3．20，95%CI：1．90～5．42，P＜0．01，表明奥曲肽联合奥美拉唑的疗效是单纯使用奥曲肽疗效的3．2倍，见图1。

图1 奥曲肽联合奥美拉唑治疗肝硬化合并EGVB的Meta分析结果

（2）发表偏倚评价：纳入的5篇文献呈现对称分布，无发表偏倚存在，见图2。

图2 奥曲肽联合奥美拉唑治疗肝硬化合并EGVB的纳入文献的发表偏倚

（3）敏感性分析：分别将纳入的5篇文献逐一排除进行敏感性分析，Meta分析结果一致，表明有效性分析结果稳定性好，结论可靠。

2．2．2 再出血 纳入的5篇文献有关再出血结果的只有4篇，见表1。

（1）再出血情况评价：Meta分析结果显示：I2=0，P=0．93，说明纳入的研究之间同质性比较好，采用固定效应模型分析，OR=0．20，95%CI：0．08～0．50，P=0．0006，表明奥曲肽联合奥美拉唑治疗肝硬化合并EGVB的再出血率显著低于单纯使用奥曲肽的再出血率，见图3。

图3 奥曲肽联合奥美拉唑治疗肝硬化合并EGVB再出血率的Meta分析结果

（2）发表偏倚评价：纳入的4篇文献呈现对称 分布，无发表偏倚存在，见图4。

图4 奥曲肽联合奥美拉唑和奥曲肽治疗肝硬化合并EGVB的再出血纳入文献的发表偏倚

（3）敏感性分析：分别将纳入的4篇文献逐一排除进行敏感性分析，Meta分析结果一致，表明出血率分析结果稳定性好，结论可靠。

2．2．3 不良反应 纳入的5篇文献的患者在治疗期间发生恶心呕吐不良反应，但都可自行缓解。（1）不良反应评价：Meta分析结果显示：I2=0，

P=0．46，说明纳入的研究之间同质性比较好，采用 固定 效 应 模 型分 析，OR=1．38，95%CI：0．72～2．49，P=0．29，表明奥曲肽联合奥美拉唑治疗肝硬化合并EGVB与单纯使用奥曲肽的不良反应发生率相当，见图5。

图5 奥曲肽联合奥美拉唑和奥曲肽治疗肝硬化合并EGVB发生不良反应的Meta分析结果

（2）敏感性分析：分别将纳入的5篇文献逐一排除进行敏感性分析，Meta分析结果一致，表明不良反应发生率分析结果稳定性好，结论可靠。

3 讨论

肝硬化的患者在失代偿期最常见的并发症是EGVB，发生EGVB的主要原因是肝硬化造成门脉高压导致侧支循环形成，门脉压的增高会使侧支循环血管发生迂曲增宽，而最为严重的侧支是食管胃底静脉，一旦破裂，死亡率高［2］。当患者情绪激动、食物过硬、过于刺激的食物、或腹内压突然增高等都容易导致曲张的静脉发生破裂而出血［14］。及时合理的药物配合使用对挽救患者的生命至关重要，并且对于一些年老的、身体情况差的不易配合做内镜的患者更是尤为重要。

本文Meta分析结果发现，奥曲肽联合奥美拉唑与单独使用奥曲肽在治疗肝硬化合并EGVB的情况比较，其疗效与再出血率比较差异有统计学意义，表明奥曲肽联合奥美拉唑治疗肝硬化合并EGVB较单用奥曲肽的疗效好且再出血率低；而不良反应发生率与单纯使用奥曲肽治疗相当。所纳入研究文献的同组治疗方案一致，且异质性检验I2=0，说明纳入的研究组的同质性好，并且经敏感性分析结果稳定，无发表偏倚，表明结果更加可靠，因此奥曲肽联合奥美拉唑治疗肝硬化合并EGVB较单用奥曲肽的临床效果更好。根据Meta分析结果，与单独使用奥曲肽相比，推荐在临床治疗肝硬化合并EGVB优先使用奥曲肽联合奥美拉唑。但是依据纳入和排除标准，Meta分析所纳入的文献较少，尚需要高质量、大样本的随机对照试验加以验证。