半乳糖凝集素-3与心房颤动的相关研究进展

邓岩岩，汪祥海

（皖南医学院弋矶山医院心血管内科，安徽 芜湖 241001）

心房颤动（简称房颤）是临床上常见的房性心律失常之一，房颤的发生显著增加了脑卒中、心力衰竭等并发症的发生率，给全球带来了沉重的经济及社会负担［1］。虽然房颤的基础和临床研究取得可喜的进展，但具体的发病机制仍未十分明确。半乳糖凝集素-3（Galectin-3）作为心肌纤维化的标志物［2］，除与心力衰竭［3］、肥厚性心肌病［4］、动脉粥样硬化［5］、急性冠状动脉综合征［6］等疾病的发生发展及预后密切相关外，越来越多的研究发现其还可通过炎症、氧化应激及促纤维化作用对房颤的发生发展及预后产生影响。

1 Galectin-3简介

1．1 Galectin-3的结构特点 Galectin属于动物凝集素家族，截至目前，已发现有15种Galectin成员，依据被发现的时间顺序，分别命名为Galectin-1～Gale ctin-15，且主要存在于哺乳动物中［7］。以糖识别结构域（carbohydrate recognition domain，CRD）分子结构为划分标准，Galectin目前可分为3种亚型（图1）［7］：（1）原型：又称单-CRD亚型，仅含一个CRD，可通过非共价键形成二聚体；（2）嵌合型：又称嵌合-CRD亚型，由一个胶原蛋白样重复结构域和一个CRD融合而成；（3）串联重复型：又称双-CRD亚型，由两个CRD串联融合而成［8］。Galectin-3是β半乳糖苷凝集素家族中较独特的一员，属于嵌合-CRD亚型的唯一成员，于1982年在小鼠腹腔巨噬细胞中以巨噬细胞表面抗原-2的形式被发现［9］，其相对分子质量为29～35 kDa［10］，包含 3个结构域：一个羧基（C）末端结构域，一个氨基（N）末端结构域，一个富含脯氨酸、酪氨酸、甘氨酸的重复序列［9］。羧基端主要承载着凝集素的活性，氨基端的存在是保持完整活性所必需的结构［10］。Galectin-3是嵌合型凝集素的唯一代表，有特殊的分子结构，因能专一性识别β-半乳糖苷而发挥生物学作用［9］。Galectin-3在人类基因组中由LGALS3基因编码，位于14号染色体，q21-q22，总长约17 kb，包含5个内含子及6个外显子［11］。

图1 Galectin按结构分型的结构模式图［7］

1．2 Galectin-3的分布及功能 Galectin-3主要由活化的巨噬细胞产生和分泌，分布较广泛，主要存在于心脏［3］、肝脏［12］、肺脏［13］、肾脏［14］、胰腺［15］中，因其缺乏经典的微囊泡调节的胞外分泌信号肽，主要定位在细胞质，在细胞核和线粒体中也少量存在［10］。在病理状态下，Galectin-3表达会明显升高，在多种疾病的发生发展中起关键作用，包括肿瘤、肺纤维化、炎症、糖尿病并发症、心力衰竭、扩张性心肌病等［9，16］。Galectin-3在细胞外可通过与细胞表面受体核糖蛋白相互作用，以诱导细胞黏附、迁移、增殖，并具有促细胞凋亡、炎症、纤维化作用［17-18］。在细胞内，Galectin-3有调节细胞周期、诱导细胞增殖和抗细胞凋亡的作用［18］。

2 Galectin-3与心肌纤维化

心房纤维化是心房结构重构的标志［19］，在房颤的发生、维持和预后中起重要作用。心房重构包括心房的结构重构和电重构［20］。心房重构的病因常见于高血压病、肥厚性心肌病、孤立性房颤、风湿性心脏瓣膜病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、心包脂肪增多等疾病［21］。Galectin-3通过旁分泌和内分泌途径，刺激巨噬细胞、成纤维细胞、肌成纤维母细胞，促使细胞增殖并分泌Ⅰ型前胶原，Ⅰ型前胶原相互结合不可逆的形成胶原蛋白促进心肌纤维化形成，诱导了心房肌重构［22］。

Galectin-3与心肌纤维化密切相关。Yu等［23］对Galectin-3敲除的大鼠进行研究，以野生型大鼠为对照组，2组输注血管紧张素Ⅱ2周或横向主动脉缩窄术4周构建心肌纤维化和左室重构模型，结果显示Galectin-3敲除的大鼠心肌纤维化程度较野生型大鼠明显减少。在临床研究中，Hernández-Romero等［2］为证实血清 Galectin-3 浓度与心房纤维化程度的关系，纳入100例非房颤患者和15例持续性房颤患者，术前测定所有患者血清Galectin-3水平。术中，取出少量右心耳组织并做成切片行Masson染色，根据染色结果将心房组织纤维化程度从低到高分为0～3级，结果显示右心耳组织切片纤维化程度高的患者，血清Galectin-3水平也相对较高。Yalcin等［24］对33例阵发性房颤患者，分别测定左心房容积指数（LAVI）和血清Galectin-3水平，患者在行冷冻球囊消融之前接受了延迟增强磁共振成像（DEMRI）检查，明确患者的心肌纤维化程度，结果显示 阵 发 性 房颤 患 者 的 LAVI（P=0．004）和 血 清Galectin-3水平（P＜0．01）与左心房纤维化程度呈正相关。Sonmez等［25］、刘璀等［26］研究也得到类似结果。

3 Galectin-3与房颤

Galectin-3与房颤的发生发展有明确的相关性。Ho等［27］为研究社区人群中Galectin-3与房颤发生的关系，分别对3 306例受试者（平均年龄58岁，女性占54%）行血浆Galectin-3浓度测定，在10年的中位随访期内，250例受试者发生了房颤，平均血浆Galectin-3浓度为13．7 ng/ml，发生房颤的受试者血浆Galectin-3基线浓度为15．0 ng/ml，随着血浆Galectin-3浓度的增加，发生房颤的风险也增加（P ＜0．01），但该实验未证实Galectin-3在房颤发展的病理生理中的作用。Selcoki等［28］为探究Galectin-3与阵发性房颤的关系，对46例阵发性房颤且保留心脏收缩功能的患者行Galectin-3和左心房直径测定，同时设置38例健康对照组，结果表明阵发性房颤组Galectin-3水平和左心房直径明显高于健康对照组（P＜0．001），该研究结果与 Hernández-Romero 等［2］研究结果相似，且通过线性回归分析发现Galectin-3水平与左心房直径存在显著相关性（r=0．378，P=0．001）。Gurses等［29］对 76 例阵发性或持续性房颤患者及75例窦性心律患者进行研究，将研究对象分为阵发性房颤组、持续性房颤组及窦性心律组。研究结果发现房颤患者Galectin-3水平（0．6 ng/ml vs 0．5 ng/ml，P＜0．01）和 LAVI［（29．5±3．5）ml/m2vs（26．5±2．5）ml/m2，P＜0．01］明显高于窦性心律组，且持续性房颤组Galectin-3水平明显高于阵发性房颤组（0．8 ng/ml vs 0．5 ng/ml，P＜0．001），多因素回归分析表明，Galectin-3 血清水平（OR=87．35，P=0．001）和 LAVI（OR=1．38，P＜0．01）均可独立预测房颤的发生。与之相反，也有研究表明Galectin-3与房颤无明显相关性。Kornej等［30］研究结果显示，房颤组 Galectin-3水平高于非房颤组［（7．8±2．9）ng/ml vs（5．8±1．8）ng/ml，P=0．013］，但多因素分析结果显示Galectin-3水平与房颤无显著相关（P=0．068），而与体重指数（BMI）有关（P=0．007）。

临床研究发现Galectin-3不仅与房颤的发生发展相关，还与房颤射频消融术后复发相关。Wu等［31］在关于Galectin-3与持续性房颤患者射频消融术后复发的相关性研究中，发现血浆Galectin-3水平在持续性房颤患者中较健康对照组高（P＜0．01），且在房颤射频消融术后复发组较 未复 发 组 中 也 相 对 较 高（P=0．007），提 示Galectin-3有望成为确定射频消融手术最佳入选的参照指标之一，该研究还发现左心房直径（P=0．025）和Galectin-3水平（P=0．006）均能独立预测房颤射频消融术后的复发，且同时利用Galectin-3水平和左心房直径两个参数预测房颤消融术后复发的情况优于单个参数的预测价值（P=0．006）。Clementy 等［32］为探讨血清 Galectin-3 水平预测房颤射频消融术后的复发价值，纳入160例有症状需要行射频消融术的房颤患者，1年内（除术后3个月空白期）有55例（34%）患者复发，患者射频消融术后未服用抗心律失常药物治疗，血清Galectin-3水平＜15 ng/ml且左心房直径＜40 mm，阵发性或持续性房颤患者1年内未复发率达91%，而血清Galectin-3水平≥15 ng/ml且左心房直径≥40 mm，其1年内未复发率仅41%（P＜0．01）。

4 Galectin-3参与房颤的机制

Galectin-3促进房颤发生发展，影响房颤预后的确切机制尚不十分明确，其可能通过炎症和氧化应激促进心肌纤维化形成，导致心肌重构［33-35］。炎症因子与抗炎物质、氧化因子与抗氧化剂的失衡是导致房颤形成的原因之一［36］。

Filer等［37］研究发现，Galectin-3由巨噬细胞表达，不仅可以刺激成纤维细胞分泌炎症细胞因子，还可通过自分泌或旁分泌途径反作用于巨噬细胞，分泌大量的化学趋化因子和促炎因子，刺激嗜碱性粒细胞和肥大细胞的活化，最终发挥炎症调节作用。Madrigal-Matute等［5］研究显示血浆Galectin-3水平与外周血单核细胞内的NADPH氧化酶活性相关。Kim等［38］发现房颤患者的血红素加氧酶和抗氧化效应的GPX基因表达降低，表明氧化应激与房颤患者的基因转录改变相关联。此外，氧化应激还参与诱发IL-6、CD40等炎症因子表达。Galectin-3作为一种强大的促炎因子，在氧化应激作用下，由激活的巨噬细胞分泌到细胞外，使单核-单核细胞浸润增加并相互作用，促进大量炎性因子释放，导致炎症反应，而炎症反应是纤维化的病理生理基础，可促进心肌纤维化形成［39］。

综上所述，Galectin-3可通过炎症和氧化应激进一步促进心肌纤维化，最终导致心肌重构这一途径参与心房重构和房颤的发生发展，影响房颤的预后。由于Galectin-3在心肌纤维化的形成中起着重要作用，通过抑制Galectin-3产生或阻断Galectin-3基因表达可能延缓房颤的发生发展，其有望成为治疗房颤的新靶点。