含替诺福韦抗艾滋病毒治疗对HIV/AIDS病人的肾功能影响＊

陈绛青，朱冬红，胡塔，郑璐，黄美玲，李珊

(南昌大学附属感染病院南昌市第九医院，南昌 330002)

替诺福韦(TDF)2001年被美国FDA批准用于治疗HIV感染，2008年被美国卫生部和欧洲AIDS临床学会推荐为治疗HIV感染的一线用药，总体安全性良好，每日一次的给药提高了患者的依从性。随着TDF 10余年的临床应用，其相关的肾毒性引起国外研究者的普遍关注，对于其长期抗病毒治疗（ART）的肾脏安全性、肾毒性的发生机制、相关危险因素进行了广泛的研究。国外文献报道[1，2]TDF相关的肾毒性在白种人中发生率低，很少发生严重的肾损害事件；一项在黑人的研究显示，TDF相关的肾毒性的发生率为2.4%[3]；而日本研究体重较轻的亚裔人TDF相关肾功能异常的发生率比欧美人高[4]。中国2012年起将TDF列为免费治疗HIV/AIDS病人的ART药物，本研究将评价含TDF和不含TDF的一线抗病毒方案的治疗96周的肾脏毒性，为根据患者肾功能水平调整药物剂量，长期安全性治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年1月-2016年6月期间符合HIV诊断和入选标准要求的门诊80例HIV/AIDS病人，随机分成两组，每组各40例，治疗组含TDF方案，对照组不含TDF方案。所有病人经酶联免疫吸附试验 (Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测 HIV-1 抗体检测呈阳性，并经蛋白印迹试验（Western blot，WB）确认。入选标准：年龄18-65岁，肾功能正常，患者无明显心、肾和肝病者，无其他严重的机会性感染或肿瘤和结核病，排除妊娠和哺乳期妇女，无其它损肾药物服用史。

1.2 方法 所有HIV/AIDS病人均接受国家卫计委统一发放的免费AIDS抗病毒治疗药物，具体治疗方案：治疗组（TDF 组）：TDF 300mg 1 次/d，拉米夫定（3TC）300mg 1 次/d，依非韦伦（EFV）600mg 1次/d或洛匹那韦/利托那韦 （LPV/r）500mg 2次/d；对照组：齐多夫定(AZT)300mg 2次/d+3TC 300mg 1次/d+依非韦伦（EFV）600mg 1次/d或洛匹那韦/利托那韦（L/r）500mg 2次/d。对入选病人在基线和治疗 4、8、12、24、36、48、72、96 周，定期检测尿常规、血尿素氮（BUN），血肌酐（Cr），视黄醇结合蛋白（RBP)、血钙（Ca）、钾（K）、磷（P）、血常规及肝功能，24、48、72、96周评价病毒性应答和免疫学应答，并采用CKD-EPI公式估算eGFR(见表1）。其中病毒载量（HIV-RNA）检测，采用Roche公司的COBAS AmpliPrep/TaqMan病毒定量检测仪和COBAS AmpliPrep/TaqMan2.0试剂盒，检测范围为20-10000000 拷贝/mL（1.3-7.0lg拷贝/ml）；T 细胞亚群检测用EPICS-XL型流式细胞仪（Beckman Coulter USA），对CD4细胞进行基数；生化检测仪：奥林帕斯AU 640。本研究中，eGFR从基线开始下降到基线的25%为肾脏损伤。

表1 CKD-EPI公式估算eGFR

1.3 统计学分析 使用SPSS 16.0软件分析，计量资料用Kolmogorov-Smimov和Shapiro-Wilk法检验是否服从正态分布，非正态分布变量以中位数（四分位）表示；两组非正态分布变量比较采用非参数秩和检验。计数资料比较采用χ2检验，统计量P＜0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 治疗组和对照组各40例全部完成随访96周，两组人群基线特点在年龄、性别、民族、BMI、 尿蛋白阳性率、CD4、 病毒载量、Cr、RBP、血Ca、k、P、及 eGFR 比较 P＞0.05，无统计学差异，仅尿糖P＜0.05，有统计学差异。见表2。

2.2 尿常规与钙、钾、磷及RBP的变化 治疗组基线尿蛋白阳性者4例，尿糖阳性（1+）者2例（血糖均正常），对照组基线尿蛋白阳性者5例，两组尿蛋白和尿糖分别在抗病毒治疗8周时恢复正常且稳定，两组无统计学差异（P＞0.05）；两组在96周ART血钙和钾一直稳定正常；两组各有3例超60岁患者，未发生骨折现象；治疗组中有1例在治疗4周时血清磷稍低于正常值的为0.63mmol/L随访至8周时恢复正常且稳定；RBP在治疗组中有1例在36周是升高，达 84.5mg/L，同时血 Cr 80umol/L，在治疗48周复查时正常。两组在96周抗病毒治疗钙、钾、磷及 RBP 无统计学差异（P＞0.05）。

表2 比较两组研究人群的基线特点

2.3 96周血肌酐的变化 两组人群在96周治疗期间肌酐值的动态变化图如下文所示。治疗组0周时的肌酐值为 68.9（39-95）μmol/L，96 周时肌酐值为 67.9μmol/L； 基线及治疗后 4、8、12、24、36、48、72、96周各随访点之间的肌酐值差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组 0周时的肌酐值为 70（44-96μmol/）L，96 周时肌酐值为 62μmol/L； 基线及治疗后4、8、12、24周各随访点之间的肌酐值差异亦无统计学意义（P＞0.05），但在 36 周、48 周、72 周、96周随访点内的肌酐值稍降低，与前面随访点有差异（P＜0.05）；两组比较在基线、4、8、12 周随访点肌酐值无统计学意义（P＞0.05），治疗组在36周、48周、72周、96周各随访点内的肌酐值均高于对照组（P 值分别为 0.028，0.001，0.039，0.041），有统计学意义。但两组在96周ART期间的肌酐值均在正常范围。

2.4 CD4和HIV-RNA的变化 两组人群ART后CD4均上升，治疗组CD4在治疗48周时387（110-848）cells/μl，96 周时 428 （21-918）cells/μl，组内 48周、96周随访点有差异 （P值 0.035，0.043）；对照组CD4+在治疗48周时356 （97-788）cells/μl，96 周时 411 （135-827）cells/μl， 组内 48周、96 周随访点有差异（P 值 0.039，0.041）；但两组CD4值在48周和96周时比较无统计学意义（P＞0.05）。两组人群ART后HIV-RNA均下降，治疗组在48周时有两例高于检测下限，分别为2.0×103copies/ml和 1.3×103copies/ml， 但在 96周时HIVRNA均＜20 copies/ml；对照组HIV-RNA在治疗48周时有及96周HIV-RNA＜20 copies/ml；两组治疗48周时P＜0.035，但96周时无统计学意义 （P＞0.05）。

2.5 96周eGFR的变化 两组人群96周治疗期间eGFR的动态变化如下文所示。治疗组基线eGFR的为 114（79-119）ml/min/1.73m2，96 周 eGFR 时为115ml/min/1.73m2； 基 线及治 疗 后 12、24、36、48、72、96周各随访点之间的eGFR差异均无统计学意义（P＞0.05）。 对照组基线时 eGFR 为 116（69.7-120）ml/min/1.73m2，96 周时 eGFR 为 119ml/min/1.73m2；基线及治疗后 12、24、36、48、72、96 周各随访点之间的eGFR亦无统计学意义（P＞0.05）。治疗组在48周、96周随访点eGFR低于对照组，（P值分别为 0.035，0.039），有差异，两组在 12 周、24 周、36周、72周随访点eGFR无统计学意义（P＞0.05）。两组在96周治疗期间的eGFR均在正常范围，没有1例eGFR从基线开始下降到基线的25%导致肾脏损伤。

3 讨论

2002年首次报道一例服用TDF的AIDS患者在服药期间出现Fanconi综合征一种近曲小管功能异常性疾病，包括肾小管性蛋白尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、葡萄糖尿合并肾性尿崩症、代谢性酸中毒以及急性肾功能衰竭的现象。随着TDF的广泛应用，各种临床观察的队列研究对TDF的肾功能影响不同。

本研究入选年龄18-65岁，肾功能正常，患者无明显心、肾和肝病者，无其他严重的机会性感染或肿瘤和结核病，无其它损肾药物服用史的HIV/AIDS的人群，用含TDF和不含TDF的ART两组基线特点在年龄、性别、民族、BMI、尿蛋白阳性率、CD4、病毒载量、Cr、RBP、血 Ca、k、P、及 eGFR 比较无统计学差异。两组在96周ART治疗CD4明显上升，但两组无统计学差异；两组HIV RNA在48周有统计学差异，但在96周已无统计学差异。结果显示TDF在中国HIV感染ART一线选择具有良好的抗病毒活性，与美国卫生部和欧洲AIDS临床学会推荐TDF作为治疗HIV感染的一线用药一致。

本研究两组人群基线有尿蛋白和尿糖阳性患者的在ART 8周后均转阴性；在96周ART期间两组尿糖、尿蛋白、视黄醇结合蛋白及血中的钾、钙磷各随访点无统计学差异。两组肌酐值在各随访点均在正常范围，治疗组肌酐值各随访点无统计学差异，对照组36、48、72、96周组内和与TDF组比较有统计学差异，对照组肌酐值随着治疗时间延长有所下降。两组在48周96周随访点比较eGFR有统计学差异，TDF组稍高于对照组，但eGFR均在正常范围，其他随访点无统计学差异，未出现1例eGFR较基线下降幅度≥25%的患者。结果显示该研究治疗组eGFR由114（79-119）ml/min/1.73m2到 96周 eGFR 时为 115ml/min/1.73m2；说明TDF在96周的ART治疗肾功能影响不大。对于中国HIV初治一线人群，李宁等[5]在包含722例基线eGFR＞90ml/min(绝对值，未用1.73m2标准化）的患者的队列研究中（TDF组364例，对照组358例）发现，截至48周时，TDF组eGFR由115.1ml/min变为116.6ml/min，差异无统计学意义，与对照组比较差异亦不明显。该研究96周与李宁的48周的研究结论一致。

另一项Mocroft等[6]在初治患者中进行的TDF与其他核苷类逆转录酶抑制剂比较的研究显示，TDF并不会增大肾功能恶化的风险。针对该问题进行的荟萃分析中，研究者合并分析了17项研究，结果显示使用含TDF的治疗方案与对照组（不含TDF）相比，会引起更大幅度的eGFR下降（3.92ml·min-1·1.73m-2，95%CI 2.13-5.70ml·min-1·1.73m-2)，也会导致ARF风险的升高 （风险差异0.7%，95%CI 0.2%-1.2%）。同时。研究发现使用TDF并不会导致显性蛋白尿，低磷血症或骨折风险的升高。

但在ROE等[7]的单中心对列研究人群因为同时合并机会性感染和慢性其他疾病的病人，ARF在HIV感染者中的发生率为5.7%，其中大多数发生在启动ART后的3个月内，这往往是药物还没有达到完全疗效的时间，治疗3个月后可使ARF的发病率显著降低，维持在1.1/100人年水平。这提示对于存在ART高危因素（严重免疫缺陷，基线肾功能障碍及机会性感染等）的患者应该及时启动ART以降低ARF的风险。其他研究显示年龄的增加、低CD4、低体重、合并高血压、糖尿病、乙肝、丙肝及曾经用过肾损害的药物等是HIV易于发生肾毒性的高危因素[8]。

近期抗HIV药物不良反应研究（Data Collection on Adverse events of Anti-HIV Drugs，D：A：D研究）中含23905例患者的前瞻性队列研究结果表明，TDF对eGFR的影响可能存在累积效应，平均每多用1年会使慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD)的发生率增加14%。未使用TDF患者CKD发病率仅为0.84例/1000人年，TDF用药5年后会使CKD发病率升至此前的1.94倍，而在用药超过6年的人群中，CKD的发病率增至4.84例/1000人年[9]。

基于国内外的研究，中国专家共识推荐意见[10]：HIV/AIDS在抗病毒前必须检测尿常规、血肌酐和eGFR，治疗后每3-6月检测这些指标。eGFR＜60mL/min或出现尿蛋白的HIV感染者 (包括初治患者和经治患者)，应避免使用TDF及其他可引起肾损伤的药物(如非甾体类抗炎药)；对于使用TDF患者，当出现eGFR较基线下降幅度≥25%或eGFR＜60ml/(min·1.73m2)，应停用 TDF；当 ABC 或AZT不可及或不适用时，可考虑采用二联简化治疗方案(如：LPV/r+3TC 或 LPV/r+RAL)。

本组研究有一定的限制：⑴治疗组（含TDF）和对照组（不含TDF）的HIV/AIDS的ART研究人群基线范围小，均无合并其他慢性疾病和机会性感染，且入组时eGFR＞均70ml/min，不能完全评估所有的HIV/AIDS使用TDF的肾功能影响；⑵随访观察时间还短，只有96周，目前认为，发生肾小管损伤的风险与TDF的疗程及血药浓度相关；⑶研究观察例数太少；⑷年龄60岁以上小于65岁两组才各有3例。未来研究需扩大人群，HIV/AIDS病人合并各种机会性感染时含TDF的ART肾毒性；随着艾滋病抗病毒时间的延长，年龄的增大，各种慢性疾病的发生和加重，更需要大规模长期的前瞻性对列研究，来评价TDF对HIV/AIDS病人的肾功能影响，为TDF长期使用的安全性提供依据，有助于改善中国HIV/AIDS患者的预后和生存质量。