FIB-4和AAR对丙型肝炎肝硬化的诊断价值

章梅娇，曾婷婷，黄宇寰，方葆娇

(抚州市中医院，1、检验科；2、内科，江西 抚州344000；3、南昌大学第二附属医院检验科，江西省检验医学重点实验室，江西南昌330000)

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染是我国乃至全世界正面临的重大公共卫生问题。HCV可经输血及分娩等多种方式传播，导致感染者发生丙型肝炎。丙型肝炎常呈慢性病程，部分患者可长期处于慢性肝炎状态或仅出现轻度的肝脏功能损害，另有部分病人可进展成肝硬化甚至肝癌，预后极差。肝脏活检(liver biopsy，LB)是目前临床诊断肝硬化的“金标准”[1]，但是由于其可对患者造成不同程度伤害，该方法的临床应用有较大局限。已有研究证实天门冬氨酸氨基转移酶-丙氨酸氨基转移酶比值（aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio，AAR）、天门冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数 （aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI） 及 FIB-4 指数（fibrosis index based on the four factors，FIB-4）等简易指标可以反应肝脏纤维化程度[2-5]，本研究回顾性的分析了本院确诊的184例丙型肝炎患者FIB-4、AAR、APRI及γ-谷氨酰氨基转移酶血小板比值 (γ-glutamyl-transferase to platelet ratio，GPR)等指标水平，探索检测这些无创性指标对丙型肝炎肝硬化的诊断价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 总共纳入2011年7月至2017年7月在江西省抚州市中医院确诊的184例丙型肝炎患者，男性 60例，女性124例，中位年龄46.89±13.42岁；其中慢性丙型肝炎132例，男性51例，女性81例，中位年龄45.90±14.65岁，丙型肝炎肝硬化患者52例，男性20例，女性32例，平均年龄47.97±9.82岁。丙型肝炎及肝硬化诊断符合相关指南[6，7]，本研究所用标本均在患者知情条件下采集，且经抚州市中医院伦理委员会许可。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：所有受试对象知情同意，自愿参与；所有病人均具有明确的临床诊断，且具有详实完整的临床、实验室及影像检查资料；受试者标本采集前两周内均未出现炎症性、感染性等影响实验室检查结果的疾病。排除标准：合并丙型肝炎以外其他肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)、酒精性肝硬化、肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)等；HBSAg阳性；合并严重的免疫系统、心血管系统、血液系统、神经和精神系统异常；有长期吸烟和酗酒史；妊娠及哺乳期妇女。

1.3 受试者资料收集及指标检测 病人病史及一般信息通过抚州市中医院病例系统查询。采集病人空腹EDTA抗凝血2ml和促凝血3ml，分别进行血细胞计数及肝功能检测；肝功能检测使用日立HITACHI7180及仪器配套试剂，血细胞分析使用迈瑞公司BC-5180全自动模块式血液体液分析仪及配套试剂。上述所有检测操作均严格遵照试剂说明书及江西省抚州市中医院检验科标准SOP进行。

1.4 统计方法 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计与分析。K-S检验和Levene’s检验分析计量资料的正态性和方差齐性。正态分布资料以均数±标准差（±s）表示，组间差异采用成组t检验比较；否则以中位数（四分位数间距）[media(IQR)]的方式表示，并用Mann-Whitney U检验比较组间差异。绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线，以曲线下面积 （area under the ROC curve，AUC）反应不同指标对丙型肝炎肝硬化诊断的价值。P值小于0.05则认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 丙型肝炎肝硬化患者和慢性丙型肝炎患者实验室检查指标比较 将丙肝病人根据是否发生肝硬化分为丙型肝炎肝硬化组(n=52)和慢性丙型肝炎组(n=132)，利用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验将两组病人的肝功能相关指标及血细胞分析结果进行对比，见表1。

2.2 无创性指标对丙型肝炎肝硬化的诊断价值ROC曲线分析结果 FIB-4、AAR、APRI和 GPR中，FIB-4和AAR对丙型肝炎肝硬化达到中等以上诊断价值，AUC(95%CI)分别为0.798(0.727-0.869)和 0.770(0.697-0.843)，P＜0.001。 见图 1。

表1 丙型肝炎肝硬化患者和慢性丙型肝炎患者实验室检查指标比较

图1 各指标诊断丙型肝炎肝硬化的ROC曲线对比图1 利用生物信息学软件预测与AS相关的miRNAs

3 讨论

丙型肝炎通常呈慢性进程，很大部分的HCV感染者可长期维持肝脏功能正常且无需药物治疗而不危及生命，然而一旦慢性肝脏炎症发展成肝硬化患者可出现门脉高压、严重的肝脏功能损伤甚至肝衰竭等危及生命的并发症[8]。因此，丙型肝炎病程监测在临床丙肝疾病治疗中尤为关键。目前，肝硬化诊断的“金标准”是LB，但该诊断方法为有创检查，患者难以接受。因此，发现一些简易且无创的指标作为LB的替代来准确反映丙型肝炎病程进展很有必要。

FIB-4和APRI是两项研究最为广泛的预测慢性肝病患者发展为肝硬化的无创性指标，APRI已被WHO推荐写入慢性乙肝防治指南，在一些相对贫困的地区作为乙肝病情监测指标[9]。2002年Wai CT等[3]首次分析了APRI对鉴别丙型肝炎患者严重纤维化和/或硬化状态的作用，研究发现该指标具有较高准确性，诊断严重肝纤维化和肝硬化的AUC分别为0.80和0.89；而Richard K等[2]的研究发现以年龄、肝功能酶学指标及血小板计数等构建的FIB-4能够预测丙肝合并HIV感染患者发生严重的肝脏纤维化。之后的研究中，APRI和FIB-4预测严重肝脏纤维化或肝硬化的价值在其他肝脏病变及不同地域人群中也被证实[9，10]。另有研究对比了APRI和FIB-4的诊断能力发现，FIB-4在诊断丙型肝炎肝脏纤维化和硬化的能力上较APRI更优[10，11]。本研究中，HCV 感染患者 PLT 及各种酶学指标均存在不同程度异常，FIB-4和APRI在丙肝肝硬化组相较于慢性丙型肝炎组显著升高，对比ROC曲线分析结果发现FIB-4的AUC为0.798(0.727～0.869)，在所有指标中诊断价值最高，与Wai CT等[3]报道结果基本一致，而APRI的AUC仅为0.648(0.556～0.739)，与国内外其他研究报道基本一致。说明FIB-4及APRI在反应丙型肝炎肝脏纤维化中确实具有价值，并且FIB-4对丙型肝炎肝硬化的诊断价值高于APRI。

ALT和AST是反应肝脏损伤和肝脏功能的两项重要的指标，当肝脏功能受到不同病因损伤时两种酶学指标呈现出同步升高。已有研究证实，酒精性肝硬化患者AST升高程度通常超过ALT(AAR＞1)，而一些其他的急性肝炎AST水平升高不超过ALT(AAR＜1)；因此AAR一定程度上可以反应不同的肝损伤成因。另外，AAR＞1也被证实对评估非酒精性肝病患者肝硬化发展也有帮助，但其他研究结果发现该结论尚存争议[9，12]。本结果显示，丙型肝炎患者多项反应肝功能合成的指标及转氨酶水平均出现不同程度异常，AAR显著升高，而进展为肝硬化病人AAR升高更为显著(1.39 vs 0.94，P＜0.001)；ROC曲线分析结果显示，AAR鉴别丙型肝炎病人发生肝硬化的AUC为0.770，具有中等以上诊断价值，以上结果与文献报道基本符合[13，14]。

Lemoine等[15]的研究中发现，GPR对肝纤维化的诊断准确性在西非慢性乙肝患者中高于APRI和FIB-4，而在法国人群中三项指标诊断价值相当。随后的研究进一步证实了GPR对乙肝肝硬化的诊断价值，而其与丙型肝炎肝硬化关系相对罕见。本研究分析了慢性丙型肝炎组和丙型肝炎肝硬化组间GPR水平差异，结果发现肝硬化组GPR水平显著高于慢性肝炎组 (1.03 vs 0.52，P=0.001)；如图1所示，GPR诊断丙型肝炎肝硬化的AUC为0.654，与APRI(0.648)相当而低于FIB-4(0.798)。GPR对丙型肝炎肝硬化的诊断价值及其相较于其他无创性指标是否具有优势尚待进一步研究证实。

本文回顾性分析并比较了几项基于肝功能检测及血细胞分析结果建立的简易指标对丙型肝炎肝硬化的诊断价值，发现FIB-4、AAR、APRI及GPR等指标水平在丙型肝炎肝硬化组与慢性丙型肝炎组间差异显著，并且FIB-4和AAR对丙型肝炎肝硬化的诊断具有中等以上价值，可以作为临床丙型肝炎治疗中反应患者病情的参考指标。