冠心病患者的RyR2、BACH2、ICTP水平及其临床意义研究

胡亚南，杨吉操，王喜欢

(南阳市第二人民医院心内科，河南 南阳473000)

冠心病能够导致患者恶性心血管疾病的发生，增加患者的病死率[1，2]。流行病学研究显示，冠心病的发病率可达345～378/10万人左右，同时在老龄人群特别是合并有高血压疾病的人群中，冠心病的发病率可进一步上升[3，4]。

分子生物因素的改变，能够影响心肌细胞的收缩、增加心脏泵血的负荷，并导致冠状动脉内皮细胞的损伤，增加内皮细胞的粥样硬化等病理性改变，促进冠心病的病情进展。兰尼碱受体（RyR2）、I型胶原吡啶交联终肽（ICTP）能够促进心肌细胞钙离子内流及细胞内钙离子浓度的波动，增加钙诱导下的钙离子释放的异常，促进心肌细胞的病变；B淋巴细胞转录抑制剂BTB和CNC同源类似物2(BACH2）能够保护患者的自身免疫功能，抑制炎症因子对于冠状动脉内皮的损害，改善病情[5，6]。为了进一步揭示 RyR2、BACH2、ICTP 等指标与冠心病的病情关系，本次研究收集了相关指标进行了分析，探讨了相关指标的表达及其与患者心功能及心肌酶谱的关系，报告如下。

1 资料与方法

1.1 患者一般资料 选取2015年8月-2017年6月在南阳市第二人民医院接受治疗的冠心病患者为研究对象。纳入标准：⑴年龄≥18周岁；⑵经冠脉造影确诊为冠心病者；⑶无其他系统严重疾病者；排除标准：⑴临床资料不全者；⑵合并免疫功能障碍者。根据纳入排除标准共纳入病例数80例，男 48例，女 32例，年龄52～78岁，平均 65.36±3.45岁；对照组纳入排除标准：年龄≥18周岁，无严重疾病者，共纳入80例，男40例，女40例，年龄55～78岁，平均65.38±3.62岁。两组患者的年龄、性别等一般资料比较无明显差别，具有可比性。本项研究经医院伦理委员会评审通过，且所有患者均知情同意。

1.2 检测方法 所有患者均于入院24h内采集空腹静脉血约5ml并分作两份，自然凝固后以3000r/min离心10min，取上清液采用酶联免疫吸附法测定血清中RyR2、BACH2、ICTP水平，检测试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作；另一份用做检测NT-proBNP 和 CTnl、IL-18、IL-6 和 hs-CRP 采用的是胶体金法，试剂盒购自上海奥普生物医药有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 评价指标 观察两组研究对象RyR2、BACH2、ICTP水平，比较两组研究对象心功能、细胞因子和心肌酶指标的差异，分析冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平与心功能、细胞因子和心肌酶指标的相关性。

1.4 统计学处理 数据录入后，采用SPSS 11.5软件进行统计学处理。计数采用例进行表示，计量资料复合正态分布，采用均数±标准差表示。两组研究对象 RyR2、BACH2、ICTP、心功能、细胞因子和心肌酶指标的比较采用t检验进行统计分析，采用Pearson相关分析法分析冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平与心功能、细胞因子和心肌酶指标的相关性。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象RyR2、BACH2、ICTP水平的比较 观察组患者的RyR2相对表达和ICTP水平高于对照组（P＜0.001），BACH2相对表达低于对照组（P＜0.001）。 见表 1。

表1 两组研究对象RyR2、BACH2、ICTP水平的比较

2.2 两组研究对象心功能和心肌酶指标的比较观察组患者的LVEF水平低于对照组 （P＜0.001），NT-proBNP 和 CTnl水平高于对照组（P＜0.001）。见表2。

表2 两组研究对象心功能和心肌酶指标的比较

2.3 两组研究对象细胞炎性因子水平的比较 观察组患者的IL-18、IL-6和hs-CRP水平高于对照组（P＜0.001）。见表 3。

表3 两组研究对象细胞因子水平的比较

2.4 冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平与心功能、细胞因子的相关性 冠心病患者的RyR2、ICTP水平与 LVEF 负相关，与 NT-proBNP、CTnl、IL-18、IL-6和hs-CRP水平正相关；BACH2水平与LVEF正相关， 与 NT-proBNP、CTnl、IL-18、IL-6 和 hs-CRP水平负相关。见表4。

3 讨论

近年来老龄患者人群中冠心病的发病率逐渐升高，严重威胁到了患者的生命健康，长期的病情进展可以增加心肌梗塞、肺水肿、肺动脉高压或者其他心脑血管疾病的发生[7，8]。现阶段临床上老龄冠心病人群的总体治疗有效率不足25%[9，10]，而通过对于冠心病发病过程中不同生物学机制的研究，可以为临床上疾病的综合性诊疗或者临床预后评估提供依据。

不同的分子生物学相关指标的改变，能够促进患者血管内皮细胞的损伤、促进单核细胞或者泡沫细胞等对于血管肌层的浸润等，加剧心血管粥样硬化的发生。RyR2的表达异常，能够增加细胞内内质网系统中钙离子通道的异常，抑制钙离子通道的定时开放，导致心肌细胞的收缩功能异常，同时RyR2的表达的波动能够降低心肌细胞抗氧化能力，降低细胞膜的稳定性；ICTP是细胞间质成分中能够诱导局部炎症反应的重要指标，ICTP的表达上升能够增加IL-6或IL-10等指标对于心肌细胞或者冠状动脉血管的浸润程度，增加冠心病血管脂质沉积的风险。ICTP的表达上升，还能够促进单核细胞或者巨噬细胞对于冠状动脉血管的粥样硬化性损伤作用，增加血管狭窄的风险[11]；BACH2能够调节淋巴细胞转录，改善T淋巴细胞的自身性免疫作用，提高心肌细胞对于外界损伤的自身性保护作用。已有的部分研究揭示了BACH2或者RyR2等在心血管疾病患者中的表达波动情况，认为异常表达的相关指标能够影响到心血管疾病的预后及治疗敏感性，但缺乏对于其与患者心肌酶谱等的关系研究。

表4 冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平与心功能、细胞因子的相关分析

本次研究发现，在冠心病患者的血清中存在明显的相关血清学指标的表达异常，其中RyR2、BACH2、ICTP等的波动程度虽然不一，但提示其均可能参与到了冠心病的病情进展过程中，特别是RyR2、ICTP的高表达，能够在影响到下列几个方面的途径，促进冠心病患者的发生：⑴RyR2的高表达，影响到钙诱导钙释放系统的激活，导致细胞内的钙离子浓度的下降，心脏的泵血功能及心肌细胞的代偿功能可明显下降；⑵ICTP的高表达促进了泡沫细胞对于冠状动脉血管内皮的浸润，促进了粥样斑块的形成，增加了血栓的形成风险，血管可进行性发生狭窄。BACH2相对量的相对下降，失去了对于冠心病的保护作用，保护心肌细胞免受氧自由基毒性的作用降低。王智超等[12，13]研究者在探讨了82例样本量的冠心病患者的血清学指标谱的变化过程中发现，RyR2在急性发病的冠心病患者中的短时间内的波动更为明显，其表达浓度受到患者的病情严重程度及心肌细胞的损伤程度等的影响。冠心病患者心脏射血分数的下降及NT-proBNP和CTnl等心肌酶谱的上升，提示心肌细胞膜的完整性损伤及心肌细胞收缩功能的不足，这主要考虑与冠心病患者的长期心脏供血不足及冠状动脉的病变影响有关。细胞炎症因子是影响到冠心病患者临床预后的重要指标，IL-18、IL-6和hs-CRP等指标的上升能够影响到心肌细胞的氧化应激损伤，增加心肌细胞的凋亡及坏死[14]，本次研究中相关炎症因子的上升提示冠心病患者体内往往存在不同程度的瀑布式炎症反应的激活。最后，本次研究发现RyR2、BACH2、ICTP水平与心功能、细胞炎性因子的相关性较为明显，一方面提示RyR2、BACH2等炎症因子可以作为临床上评估患者临床预后的潜在指标，同时也提示相关指标可能通过影响到心肌细胞破坏或者体内炎症反应的激活，参与到病情进展过程中，特别是其中关于RyR2、BACH2、ICTP与细胞炎症因子相关性的分析研究，从机制上分析主要考虑与RyR2、BACH2、ICTP对于单核细胞或者巨噬细胞的上调，进而促进了IL-6或者IL-10的分泌，增加了炎症信号通路的激活作用有关[15]。

综上所述，冠心病患者的RyR2相对表达量和ICTP水平较高，BACH2相对表达量较低，且与心功能、炎性细胞因子水平密切相关。