子宫内膜浆液性腺癌组织HER-2的表达及其临床意义研究

章杰捷 吕卫国

子宫内膜浆液性腺癌是一种少见的子宫内膜癌组织学亚型，多发生于绝经后妇女，早期即可发生局部浸润与远处转移，其恶性程度高，患者预后差[1]。人表皮生长因子受体2（HER-2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，可介导细胞信号传递，其过度表达与肿瘤发生、转移、耐药性及预后不良有关[2-4]。研究发现，西方女性子宫内膜浆液性腺癌组织中存在HER-2过表达情况，并指出HER-2特异性重组人源化单克隆抗体-曲妥珠单抗治疗可能是过表达HER-2的子宫内膜浆液性腺癌患者可选择的治疗新策略[5-6]。目前关于子宫内膜浆液性腺癌组织HER-2表达情况国内报道少见。本研究采用免疫组织化学染色法检测子宫内膜浆液性腺癌组织HER-2的表达情况，并分析其与患者临床病理特征和预后的关系，以期为寻找子宫内膜浆液性腺癌治疗新靶点提供参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2002年1月至2012年12月浙江省肿瘤医院收治的行手术治疗的子宫内膜浆液性腺癌患者51例，所有患者术前均未行放、化疗或分子靶向治疗。诊断主要依据术后标本的组织病理学检查结果[7]，留取癌组织与配对的癌旁正常组织于-80℃环境中保存。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 回顾患者的年龄、身高、体重、BMI、糖尿病、高血压、肿瘤分期[8]、病理组织成分、有无脉管瘤栓、肿瘤分化程度等。病理组织成分按浆液性腺癌组织所占比例，分为单纯型（浆液性腺癌＜20%）和混合型(浆液性腺癌≥20%)。对所有患者进行定期随访，随访截止日期为2017年12月31日。

1.2.2 癌组织与癌旁组织HER-2表达情况检测 采用免疫组织化学染色法。操作步骤：取癌组织与癌旁组织石蜡标本4μm连续切片，烤箱干燥后脱蜡至水。pH 9.0 EDTA抗原热修复20min后，放置于Autostainer Link 48全自动染色机（Dako公司）进行免疫组织化学EnVision染色。HER-2表达情况结果评判：（1）根据切片中阳性细胞占计数细胞比例计分：比例＜10%计0分，10%～24%计1分，25%～49%计2分，50%～74%计3分，≥75%计4分；（2）根据细胞着色程度计分：无色计0分，淡黄色计1分，棕黄色计2分，棕褐色计3分。阳性细胞占计数细胞比例得分与细胞着色程度得分乘积代表HER-2表达情况，0～1分视为阴性表达，2分视为阳性表达，3分及以上视为强阳性表达。

1.3 观察指标 观察子宫内膜浆液性腺癌组织HER-2表达情况，比较HER-2阳性表达患者与阴性表达患者临床病理特征与预后。患者生存时间为从在本院接受治疗开始，至患者因该病死亡或至随访截止日的时间。

1.4 统计学处理 应用SPSS 20.0统计软件；计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验或Wilcoxon秩和检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，两组患者生存率的比较采用log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子宫内膜浆液性腺癌组织HER-2表达情况 免疫组织化学染色可见癌组织细胞膜上有较强且完整的棕黄色染色。HER-2阳性表达患者11例，占21.57%，其中5例呈强阳性表达。癌组织与癌旁组织HER-2表达情况显微镜下所见见图1。

2.2 HER-2阳性与阴性表达患者临床病理特征比较HER-2阳性与阴性表达患者身高、体重、BMI、糖尿病、高血压、肿瘤分期、有无脉管瘤栓、肿瘤分化程度等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与HER-2阴性表达患者相比，HER-2阳性表达患者年龄较大，混合型病理组织发生率较高（均P＜0.05）。详见表1。

图1 癌组织与癌旁组织HER-2表达情况显微镜下所见（×200）

表1 HER-2阳性与阴性表达患者临床病理特征比较

2.3 HER-2阳性表达患者与阴性表达患者预后比较至随访截止日，HER-2阳性表达患者存活1例（9.09%），死亡10例（90.91%）；HER-2阴性表达患者存活19例（47.50%），死亡21例（52.50%）。HER-2阳性表达患者与阴性表达患者5年生存率分别为18.43%、61.98%，HER-2阳性表达患者明显低于阴性表达患者（P＜0.05）。HER-2阳性表达患者与阴性表达患者生存曲线比较见图2。

图2 HER-2阳性表达患者与阴性表达患者生存曲线比较

3 讨论

子宫内膜浆液性腺癌属于Ⅱ型子宫内膜癌，与雌激素水平没有明显关联，不存在非典型增生、原位癌等中间过渡阶段，其恶性程度高，早期即具有向子宫深肌层浸润、淋巴结转移、脉管间隙受浸润及子宫外播散的倾向，常规手术及术后化疗效果不佳，复发率较高、预后较差。因此，寻找子宫内膜浆液性腺癌发生、发展过程中相关分子标志物或成为早期诊断和治疗的重要发展方向之一。研究表明，HER-2在细胞外刺激信号诱导下形成二聚体，导致受体自身酪氨酸激酶活化，并使下游PI3K/AKT通路活化，从而促进细胞增殖，参与肿瘤的发生、发展[9]。HER-2基因扩增和过表达是肿瘤晚期和去分化的标识，同时细胞E-cadherin减少，使细胞黏合力降低，产生浸润性和潜在转移性，这些因素参与了子宫内膜浆液性腺癌的发生、发展过程[10-12]。

本研究发现，子宫内膜浆液性腺癌组织HER-2阳性表达率为21.57%。与HER-2阴性表达患者相比，HER-2阳性表达患者年龄较大，混合型病理组织发生率较高。有学者发现，HER-2基因在子宫内膜浆液性腺癌患者中的高表达预示着不良的预后[13-14]。本研究结果也显示，HER-2阳性表达患者与阴性表达患者5年生存率分别为18.43%、61.98%，HER-2阳性表达患者明显低于阴性表达患者。

鉴于曲妥珠单抗在治疗HER-2高表达的乳腺癌患者中的良好疗效，以及子宫内膜浆液性腺癌HER-2阳性表达的存在，有学者开始尝试将曲妥珠单抗用于子宫内膜浆液性腺癌患者治疗的研究[5-6]。但目前暂没有充分的证据证明曲妥珠单抗一定能使HER-2阳性表达的子宫内膜浆液性腺癌患者获益。因此，深入研究HER-2基因在子宫内膜浆液性腺癌发生、发展中的作用机制具有重要意义。

综上所述，本研究结果发现，子宫内膜浆液性腺癌组织HER-2阳性表达的患者年龄较大，混合型病理组织发生率较高，且预后较差。