99mTc-3PRGD2 SPECT/CT显像在乳腺癌分子分型中的应用研究
2018-10-16欧阳忠陈贵兵
欧阳忠 陈贵兵
乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，精准分型个体化综合治疗是目前乳腺癌治疗的标准方法。众所周知，肿瘤的生长与转移都依赖于肿瘤新生血管，其中整合素αvβ3在肿瘤新生血管生成及转移中发挥了重要作用。99mTc-3PRGD2是新型RGD二聚体，对整合素αvβ3受体的结合能力提高，对乳腺癌诊断显示很好的灵敏度[1]。有研究表明，99mTc-3PRGD2在不同分子亚型及临床分期的乳腺癌中表达水平并不均一，可能与乳腺癌的异质性有关[2]。目前99mTc-3PRGD2整合素受体显像在乳腺癌分子分型及病理相关性研究较少，本文回顾分析了乳腺癌分子分型与99mTc-3PRGD2整合素受体显像的相关性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年8月—2015年12月厦门大学附属第一医院乳腺外科术前2周内患者行99mTc-3PRGD2整合素受体SPECT/CT显像检查、穿刺病理提示乳腺癌的入院患者61例，年龄30～72岁，平均年龄为（48.3±10.1）岁；行乳腺癌改良根治术或保乳术，术后病理根据ER、PR、HER-2及Ki67免疫组织化学和HER2的FISH检测结果，将乳腺癌分为四个分子亚型：Luminal A型（ER阳性和/或PR阳性，Ki67＜14%，HER2阴性）；Luminal B1型（ER阳性和/或PR阳性，Ki67≥14%，HER2阴性），Luminal B2型（ER阳性和/或PR阳性，无论Ki67处于何种水平，HER2阳性）；HER2阳性型（ER阴性和/或PR阴性，HER2阳性）；三阴性型（ER阴性，PR阴性，HRE2阴性）。
1.2 99mTc-3PRGD2整合素受体SPECT/CT显像检查及判读
RGD试剂盒由北京大学医学同位素研究中心提供，99mTc标记RGD由厦门大学附属第一医院核医学科完成，注射部位取乳腺占位对侧的肘静脉，注射99mTc-3PRGD2药物60分钟后进行SPECT/CT检测，采用划定感兴趣区域的方式对99mTc-3PRGD2放射性摄取进行定量评估。将肿瘤临近的正常乳腺组织设定为本底区域，如果乳腺呈现弥散性肿瘤摄取，则选取对侧正常乳腺组织作为本底。所有数据采集后由自带软件进行融合及半定量分析，分别计算肿瘤区域像素的均值与本底区域像素均值，然后测算两者比值，即T/N比值。图像判读由三位副高以上职称的核医学科医师独立进行。
1.3 统计学分析
2 结果
2.1 病理资料
浸润性导管癌（43例，70.5%）、浸润性小叶癌（8例，13.1%），其他特殊类型（10例，16.4%）。
2.2 不同乳腺癌分子亚型的影像学指标
各组分子亚型及其99mTc-3PRGD2整合素受体SPECT/CT显影T/N比值、SUVmax见表1。
将HER2的表达情况进行分组分析后发现，阳性组的T/N比值为（4.35±1.61），SUVmax为（4.75±1.65）；而阴性组的T/N比值为（2.65±0.91），SUVmax为（2.76±1.08），两组比较，T/N比值及SUVmax两组间差异具有统计学意义，P值分别为0.0216和0.0324，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
2.3 临床病理与影像学指标的关系
乳腺癌ER、PR、HER-2及Ki67表达及淋巴结状态与99mTc-3PRGD2整合素受体SPECT/CT显影T/N比值、SUVmax关系，见表2。
肿瘤HER2状态及淋巴结的转移状态与T/N比值及SUVmax值相关，HER2阳性、淋巴结转移阳性患者的T/N比值及SUVmax值更高，采用t检验方法，差异具有统计学意义。ER、PR及Ki67的表达状态与T/N比值及SUVmax无相关。
3 讨论
肿瘤的生长与转移依赖于肿瘤新生血管，研究表明整合素αVβ3在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常组织不表达或表达极低，而在新生血管内皮细胞表面及多种恶性肿瘤细胞表面高表达，表达水平和肿瘤新生血管生成、侵袭转移特性等高度相关[3]，99mTc-3PRGD2是一种能与肿瘤新生血管、肿瘤细胞上高表达的整合素受体特异性结合的肿瘤显像剂，通过针对整合素αvβ3分子显影，根据其表达水平，可以提供肿瘤区域血管生成状态的信息，用于预测肿瘤良、恶性及生物学特性，并可针对肿瘤血管生成进行抗血管生成治疗和监测治疗效果[4-10]。本研究中，我们通过对乳腺癌患者进行99mTc-3PRGD2 SPECT-CT检测发现，HER2阳性患者肿瘤的T/N比值和SUVmax值较HER2阴性肿瘤患者高，提示整合素αvβ3分子显影T/N比值和SUVmax对评价HER-2的表达有重要意义，HER2阳性患者较阴性患者预后差，与血管生成丰富，易于侵袭转移密切相关[11]。乳腺癌组织的T/N比值和SUVmax与淋巴结侵袭情况及HER2阳性表达相关，提示高T/N比值和高SUVmax可能是乳腺癌预后不良的危险因素。
乳腺癌不同的分子亚型具有不同的预后，治疗方案也各不相同。目前根据乳腺癌组织ER、PR、HER2和Ki67表达水平不同，乳腺癌分为不同的分子亚型，其中又以三阴性乳腺癌和HER-2阳性患者的预后最差，侵袭性强，易复发转移。在本研究中我们比较了不同乳腺癌亚型患者的T/N比值、SUVmax，结果显示不同亚型间并无差异，提示血管生成机制外可能还有其他机制。鉴于样本量小，未来仍需通过大样本量的临床试验进行深入研究。由于HER2阳性患者的预后不良与肿瘤快速进展和激素/化疗抵抗相关[12]，通过99mTc-3PRGD2 SPECT/CT显像评价T/N比值和SUVmax可能有助于发现HER2亚型，并为治疗方案选择提供重要信息。
表1 不同乳腺癌分子亚型的影像学指标
表2 临床病理与影像学指标的关系
