玉屏风联合匹多莫德与单用匹多莫德比较治疗反复呼吸道感染的Meta分析
2018-10-15江金成张庆
江金成，张庆
(长江大学第一临床医学院 荆州市第一人民医院，湖北 荆州 434000)
反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections,RRI)是呼吸科常见疾病之一，它是指1年以内发生上、下呼吸道感染的次数频繁，超出正常范围[1]。由于其发病机制复杂，病情反复，治疗效果不理想，严重影响患者身心健康。抗菌药物仅在急性呼吸道感染中取得良好疗效，长期用药易出现耐药现象，效果不佳。目前西医研究发现，免疫功能低下与RRI密切相关，而免疫调节剂能够提高机体免疫功能，已成为治疗和预防RRI的重要药物[2]。中医辨证论治认为，反复呼吸道感染病因常为气阴两虚，脾肺两脏气虚，积滞蕴热和脾虚肝旺[3]。我国古代名方玉屏风散，方选黄芪、白术、防风三味中药，组方精简，具有益气固表止汗作用，对体虚之人治疗疾病，改善症状具有较好疗效，在防治RRI中取得了明显疗效[4]。近年来随着相关研究的深入，有文献报道玉屏风联合匹多莫德治疗RRI较单用匹多莫德疗效更好，但缺少循证依据。本研究采取循证医学的方法，对玉屏风联合匹多莫德与单用匹多莫德治疗RRI疗效进行Meta分析，旨在探索两种疗法差异，为临床用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1)研究类型 纳入随机对照试验(RCT)或半随机对照试验。
2)研究对象 纳入确诊RRI患者，具有明确临床诊断标准，年龄、性别、种族不限。
3)干预措施 试验组采用玉屏风联合匹多莫德治疗，对照组采用匹多莫德治疗。其余干预措施或常规治疗两组一致。
4)结局指标 ①主要结局指标：总体有效率；②次要结局指标：血清免疫球蛋白指标水平IgA、IgG、IgM ，T淋巴细胞亚群指标水平CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。
5)排除标准 ①非中、英文文献；②重复发表的文献；③无法获取全文的研究；④干预措施与本研究不一致的研究；⑤文献报道的数据有误或不全。
1.2 检索策略
计算机检索Pubmed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data数据库。检索词包括“Yupingfeng”、“pidotimod”、“recurrent respiratory tract infections”、“RRI”“random”、“玉屏风”、“匹多莫德”、“反复呼吸道感染”、“随机”等。检索时间自建库起截止2015年10月，同时人工检索相关文献。以CNKI为例，具体检索策略为：
#1 反复呼吸道感染
#2 玉屏风
#3 匹多莫德
#4 随机
#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚性评价
由2位研究人员独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或征求第三方意见以达一致。按照预先制定的资料提取表提取资料，提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括题目、作者、发表年份和杂志等；②研究对象的基线特征，包括各组例数、平均年龄、疗程、随访时间等；③干预措施的具体细节；④所关注的重要结局指标和结果测量数据。纳入研究的偏倚风险由两名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价。
1.4 统计学分析
采用Rev Man5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)为效应指标，计量资料采用标准均数差(SMD)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。首先采用检验对各研究结果间的异质性进行分析，采用χ2检验分析(α=0.1)，并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，需分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献366篇，经逐层筛选后，最终纳入6个RCT[5～10]研究，共773例研究对象。文献筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价
纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价见图2。
表1 纳入研究基本特征
T:试验组；C:对照组。①：总有效率；②：免疫球蛋白；③：T细胞亚群；④：症状及体征改善时间。
图2 偏倚风险评价表
2.3 Meta分析结果
1)总有效率 5项研究[6～10]共688例患者，各研究间不存在明显异质性(P=0.74，I2=0)，采用固定效应模型，详见图2。Meta分析结果显示试验组总有效率高于对照组，OR=4.49，95%CI(2.59,7.77)，P<0.00001，详见图3。
图3 总有效率的Meta分析森林图
2)免疫球蛋白水平 5项研究[5,6,8,9,10]共485例患者报道了免疫球蛋白变化情况，怀疑由于患者起始数据和测量方法差异产生了较大的异质性(I2>50%)。采用随机效应模型Meta分析结果显示试验组在提高IgA、IgG、IgM水平上均优于对照组，详见表2。
表2 免疫球蛋白水平比较的Meta分析结果
3)T细胞亚群 4项研究[5,6,8,10]共365例患者报道了T细胞亚群变化情况，怀疑由于患者起始数据和测量方法差异产生了较大的异质性(I2>50%)。采用随机效应模型Meta分析结果显示试验组在提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平上均优于对照组，详见表3。
表3 T细胞亚群水平比较的Meta分析结果
3 讨论
RRI是呼吸系统常见病症，发病机制复杂，易复发，加之大量抗生素的应用，对人体免疫功能造成一定影响，患者体质明显下降。有临床研究显示RRI患者免疫球蛋白水平,主要是IgA、IgG、IgM水下降[11]，以及T细胞亚群变化，主要是CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平下降至参考值范围之外[12]。匹多莫德作为一种人工合成的高纯度二肽免疫调节剂，能够改善患者机体免疫，提高抗感染能力[13]，是RRI治疗常用西药。玉屏风是中医“扶正固本”的代表方剂，是反复呼吸道感染中医症候主要分型脾肺气虚证和营卫失调证的推荐用药[14]。方中黄芪甘温,归脾、肺二经,内可大补脾肺之气，外可固表止汗，脾气旺则土能生津,肺气足则表固卫实,为君药。白术入脾胃之经，健脾益，助黄芪以加强益气固表之力，为臣药。黄芪、白术君臣合用，使气旺表实，则汗不致外泄，外邪亦不易内侵。佐以防风走表而散风御邪，黄芪配防风，固表而不留邪，祛风而不伤正[15]，故常用于腠理不密，体虚易感者。现代医学相关研究表明玉屏风提取物多糖能够提高免疫抑制小鼠的非特异性免疫、体液免疫和细胞免疫的相关指标，明显提高IgG、IgM的水平，改善免疫抑制小鼠脾淋巴细胞CD4+/CD8+细胞的失衡[16～17]。
本研究结果显示玉屏风联合匹多莫德较单用匹多莫德在治疗RRI上具有更好疗效，玉屏风联合匹多莫德组总有效率明显高于匹多莫德组，同时玉屏风联合匹多莫德组提高患者免疫球蛋白和T细胞亚群水平均优于匹多莫德组，对RRI的治疗起到了积极作用。且各纳入研究中均未出现不良反应相关报道，可见其安全性值得信赖。
本研究在方法学上存在一定局限性：①纳入研究数量较少，样本量较小，不讨论发表偏倚。笔者为降低出现异质性，单选玉屏风与匹多莫德联用有关研究进行Meta分析，下一步可以尝试将以玉屏风为代表的解表益气中药方剂治疗RRI的疗效进行Meta分析，或者选取方剂中主要有效成分进行相关研究。②纳入研究随机方法中大多采用随机数字表法分组，但未描述是否采用分配隐藏及盲法。盲法有助于观察结果的客观性和可靠性，存在出现选择性偏倚、测量性偏移的可能性。③随访时间分为6个月和12个月，存在一定的临床异质性，不排除对结局指标有一定影响。这些都会影响本次研究结论的论证强度。
综上所述，本研究提示玉屏风联合匹多莫德治疗RRI效果优于单用匹多莫德，但需要更多大样本高质量的研究进一步论证。
