坤泰联合芬吗通在早发性卵巢功能不全不孕患者中的应用

胡艳梅

（四川省攀枝花市妇幼保健院生殖健康科，四川 攀枝花 617061）

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH＞25 U/L）、雌激素水平波动性下降。POI病因复杂，发病机制尚不明确，西医多采用激素替代治疗，但存在较大的副作用，长期激素替代治疗的安全性及可接受性仍有争议，而且也无法从根本上保护或恢复卵巢的功能。对于合并不孕症患者，目前尚无最佳的用药方案[1]。研究表明坤泰胶囊能治疗早发性卵巢功能不全，且副作用小，安全性高，为不适用或不愿用激素补充治疗的妇女提供了一种新的选择。不少学者尝试将坤泰胶囊联合激素替代疗法应用于POI患者的治疗，取得了满意的效果[2]。本研究对200例早发性卵巢功能不全合并不孕症患者采用不同的用药方案，比较用药前后基础性激素水平、窦卵泡数、抗苗勒管激素及内膜变化情况，从而为POI合并不孕症患者的治疗提供进一步的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月—2018年1月在攀枝花市妇幼保健院生殖中心就诊的200例早发性卵巢功能不全合并不孕症的患者，随机分为对照组（芬吗通）及治疗组（坤泰+芬吗通）。

1.2 纳入标准 （1）原发性不孕指既往无妊娠史，现夫妇同居有正常性生活，未避孕未孕1年；继发性不孕指既往有妊娠史，现夫妇同居有正常性生活，未避孕未孕1年；（2）女性年龄＜40岁，出现停经或月经稀发4个月，并有连续2次间隔4周以上的FSH＞25 U/L，诊断为POI；（3）所有患者均因社会、经济因素等原因拒绝辅助生殖助孕，充分知情同意，自愿要求药物治疗，自行试孕；（4）所有患者均行不孕症常规检查，排除输卵管因素、子宫内膜异位症、以及男方因素引起的不孕，无激素治疗的禁忌证，至少3个月内未用过任何激素类药物。

1.3 治疗方法 药物：坤泰胶囊，0.5 g×36粒/盒，贵阳新天药业股份有限公司生产（国药准字Z20000083）；芬吗通，28粒/盒，Abbott Biologicals B.V（批准文号H20110208）。

治疗方案：所有患者均于卵泡增殖晚期通过彩色多普勒超声检查子宫内膜形态及厚度，月经第3天测定基础性激素、AMH及AFC，分别开始用药。坤泰胶囊每日3次，每次4粒，芬吗通每日1次，每次1粒，共28 d后停药，撤药出血第3天开始服用下1周期的药物，1周期用完重复下1周期药物，共3个周期。治疗前后测定相关检测指标。

1.4 观察指标 分别统计2组患者的年龄、身高、体质量指数（body mass index，BMI）、不孕年限等一般资料，检测治疗前后增殖晚期子宫内膜形态及厚度、基础性激素水平（FSH、LH、FSH/LH、E2）、AMH、AFC。于月经周期第3天空腹抽静脉血8 mL，离心后取血清，置于-70℃冰箱中待检。采用电化学发光法测定FSH、LH、E2、AMH、试剂盒购自罗氏公司。阴超检查：月经来潮第3天及卵泡增殖晚期，使用美国GE彩色多普勒超声诊断仪，监测卵巢直径2～9 mm的基础窦卵泡个数。

1.5 随访 安排专人对所有病人进行随访，随访期限设定为开始用药后12个月以内。其中包括：（1）是否继续用药，以及用药过程中是否有不良反应；（2）是否妊娠以及妊娠时间。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件，所有数据均以均数±标准差表示，计数资料采用t检验，p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较 2组患者在年龄、BMI、不孕年限等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组患者一般情况比较

2.2 2组用药前后AFC水平比较 对照组用药后AFC较用药前呈增高趋势，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组用药后AFC较用药前明显增高，差异有统计学意义（p＜0.05），用药后治疗组与对照组比较，差异有统计学意义 （p＜0.05）。见表2。

表2 2组患者用药前后B超下AFC水平比较 （s，个）

表2 2组患者用药前后B超下AFC水平比较 （s，个）

注：与同组治疗前比较，*p＜0.05；与对照组同期比较，△p＜0.05

组别 例数 用药前 用药后对照组 1 0 0 3.3 5±0.2 8 3.3 9±0.1 6治疗组 1 0 0 3.2 1±0.3 3 4.4 5±0.2 7*△

2.3 2组用药前后激素水平变化 对照组和治疗组在用药后FSH、LH水平较用药前明显降低，FSH/LH升高，差异均有统计学意义（p＜0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组用药后AMH水平较用药前呈升高趋势，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组用药后AMH水平上升，与用药前比较差异有统计学意义（p＜0.05），用药后治疗组AMH与对照组比较，差异具有统计学意义 （p＜0.05）。见表3。

表3 2组用药前后激素水平比较

表3 2组用药前后激素水平比较

注：与同组治疗前比较，*p＜0.05；与对照组同期比较，△p＜0.05

组别 例数 时间 F S H(I U·L-1)对照组 1 0 0 用药前 2 6.3 5±1.2 9 F S H/L H 2.2 3±0.1 8用药后 2 0.3 8±1.3 7* 1 8.1 7±0.2 4* 2.2 9±0.2 5*用药前 2 6.1 4±1.2 8 2 2.5 1±0.4 7 2.2 5±0.1 6治疗组 1 0 0 用药后 2 0.0 5±2.1 6* 1 6.1 8±0.5 6* 2.2 8±0.1 5*组别例数时间E 2（p m o l·L-1）A M H对照组 1 0 0 用药前 1 8 8.5 2±2 0.1 3 0.4 2±0.0 6用药后 1 9 7.5 4±3 1.1 5 0.4 4±0.0 9治疗组 1 0 0 用药前 1 9 0.3 6±2 0.3 9 0.5 0±0.0 8用药后 1 9 8.0 3±1 7.7 8 0.6 2±0.0 6*△L H(I U·L-1)2 2.3 0±0.3 9

2.4 2组用药前后子宫内膜厚度及形态比较 用药后对照组患者内膜类型以B+C型为主，内膜厚度无明显变化，与用药前比较差异无统计学意义（P＞0.05），用药后治疗组患者内膜类型以A型为主，内膜有明显增厚，与用药前比较差异有统计学意义（p＜0.05），用药后组间比较差异具有统计学意义（p＜0.05）。

表4 2组用药前后子宫内膜厚度及形态变化情况比较（例

表4 2组用药前后子宫内膜厚度及形态变化情况比较（例

注：与同组治疗前比较，*p＜0.05；与对照组同期比较，△p＜0.05

组别 例数 时间 A型(%)对照组 1 0 0 用药前 2 5内膜厚度（m m）7.2 5±1.2 8用药后 4 0 6 0 7.8 0±1.4 7用药前 3 0 7 0 7.4 5±0.1 6治疗组 1 0 0 用药后 6 2 3 8 8.6 5±0.9 2*△B+C型(%)7 5

3 讨论

3.1 POI合并不孕的生育问题 POI的发病机制尚不明确，如何使POI不孕患者获得临床妊娠，一直是生殖医学领域讨论的难点之一。文献报道POI是一个渐进和波动的发展过程，可能表现为卵巢功能衰退程度不同的4个阶段：（1）隐匿期，表现为基础促性腺激素正常，但是生育力减退，甚至不孕；（2）生化期，表现为基础促性腺激素水平明显增高，同时生育力减退，甚至不孕；（3）显性期，除了促性腺激素明显增高及生育力明显减退外，还出现月经失调；（4）卵巢衰竭期，为卵巢功能衰退的终末阶段，出现基础促性腺激素升高、不孕症、月经失调甚至闭经，以及雌激素缺乏所导致的一系列临床症状。临床实践和研究表明，POI女性患者的病情可能贯穿、波动于这4个并不绝对的阶段中。约有5%~10%的POI患者在确诊后仍可获得妊娠，约80%的POI患者受孕后可分娩出一个健康的孩子[3]。

3.2 POI合并不孕的治疗 激素替代治疗对POI患者的健康维持是必需的，同时对避免子宫萎缩也有益处，但单纯的雌孕激素治疗并不能达到满意的治疗效果，许多学者尝试用中医学的方法来改善卵巢功能[4]。中医认为肾为先天之本，因此，中医提倡补肾填精、益气养血、活血是治疗不孕症的关键。坤泰胶囊作为一种传统中药，由6味药材组成：熟地黄、黄连、黄芩、白芍、阿胶、茯苓，具有滋阴降火、清心除烦、安心安神、调节阴阳的作用。研究表明[5]坤泰胶囊改善卵巢功能的机制可能与上调抗凋亡基因Bcl-2 mRNA的表达，提升免疫力，抑制凋亡作用有关，同时，坤泰胶囊具有类似植物雌激素的作用，能促进子宫内膜发育，有助于受精卵着床，却不具有雌激素的不良反应，容易被广大患者接受。

本研究发现，坤泰胶囊联合芬吗通治疗后卵巢储备功能出现暂时性的好转，AFC、AMH与用药前相比，呈升高趋势，有统计学差异，FSH、LH与用药前相比，呈现下降趋势，有统计学差异，内膜厚度明显增加，说明药物通过对H-P-O轴的调节，暂时改善或者延缓了卵巢功能下降的程度，减少了窦卵泡的耗竭，增加了可利用卵泡的数量，同时改善了子宫内膜容受性，如果此时能够同时结合必要的促排卵措施或者辅助生殖技术助孕，有可能增加妊娠率[6]。

本研究随访发现，在参与研究的所有患者中，共有10例妊娠，均长期服用芬吗通+坤泰胶囊，其中5例服药3个月，3例服药6个月，2例服药10个月，而其他无妊娠者，长期的随访研究表明，坤泰胶囊在改善子宫内膜容受性的同时并不会刺激子宫内膜增生，避免了因内膜过度增生所导致的不良反应。