坤宝制剂治疗更年期综合征的循证药学评价研究※

黎 红

（抚州市中医院药剂科，江西 抚州 344000）

更年期综合征又称围绝经期综合征，是常见的妇科疾病，伴随着妇女工作和生活压力的增大，该病的发生率呈现上升趋势，对患者围绝经期及绝经后期的身心健康和日常生活造成不利的影响[1-4]。随着人口老龄化的趋势，对更年期综合征的研究和防治，已成为全社会所关注的焦点问题之一。

目前西医常采用激素替代疗法，疗效显著，但是长期使用会诱发肥胖、心血管疾病、中风等疾病的发生，且具有诱发子宫内膜癌和乳腺癌的潜在危险，临床应用受限[5-6]。中医药治疗更年期综合征有悠久的历史，主要采用补肝肾、补气和活血养血方法，因疗效好、副作用小而被多数患者接受，其代表性中成药为坤宝制剂，是治疗妇女更年期综合征的临床常用药[7-16]。目前，虽然中医临床采用坤宝制剂治疗妇女更年期综合征的报道多见，但应该指出的是，这些研究的质量和疗效尚未得到系统的评价，这在一定程度上影响了数据的可靠性和可推广性。因此，本研究采用循证药学的方法，结合统计学方法，对现有比较坤宝制剂与激素疗法治疗更年期综合征的临床试验文献进行Meta分析，为坤宝制剂治疗更年期综合征的有效性和安全性提供循证药学证据。

1 资料与方法

1.1 检索方法 计算机检索PubMed数据库、Embase数据库、中国生物医学文献数据库 (CBMdisc)、中国期刊全文数据库 (CNKI)、中文科技期刊全文数据库 (VIP)、万方数字化期刊全文数据库，纳入坤宝制剂（坤宝丸、坤宝胶囊、坤宝颗粒等）对比雌激素对于更年期综合征的随机对照试验和Meta分析，检索年限为自建库至2017年12月，对纳入的随机对照试验进行方法学质量评价和Meta分析。

1.2 纳入标准 （1）检索词包括：坤宝，Kun Bao Wan，Kun Bao Jiaonang，Kun Bao Keli；更年期综合征，Menopausal syndrome；随机，对照，盲法，random，control，blind；治疗，观察，实验，干预，对照，空白，treatment，control；（2）受试对象：更年期综合征病人。分组方式：随机；（3）治疗组使用坤宝制剂口服，包含如坤宝丸、坤宝胶囊、坤宝颗粒等；对照组使用雌激素或联用其他化药；（4）临床症状：月经不调、失眠健忘、急躁易怒、腰酸背痛、心悸、五心烦热和精神不振等。

1.3 排除标准 与物理疗法 (TDP灯、磁疗、超声、氦氖激光照射)联合使用治疗更年期综合征者予以排除。

1.4 疗效判定标准 依照《中药新药临床研究指导原则》中有关更年期综合征的疗效标准判定疗效。（1） 治愈：临床症状消除，相关理化检查的结果达到正常水平；（2）好转：临床症状有所缓解或者减轻，理化检查结果有明显的改善；（3）无效：临床症状和理化检查无任何变化甚至情况恶化。或参照根据《中华妇产科学》中改良Kupperman评分法或改良评分法评价，完全缓解（痊愈）及显效与治愈合并，有效与好转合并。1.5质量评价和资料提取 本研究质量评价主要从随机序列的产生、分配隐藏、是否实施盲法、结果数据不完整、选择性报告、其他偏倚等方面进行。资料的提取包括研究的基本情况、样本量、干预措施。

1.6 统计学方法 本研究干预措施中，治疗组使用坤宝制剂口服，对照组主要使用雌激素注射。统计学异质性：根据Q统计量检验，检验水准为0.10，P＞0.10视为无统计学异质性，采用固定效应模型分析；p＜0.10视为有统计学异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析软件采用Review Manager 5。

2 结果

2.1 基本情况 共检索到10篇文献，详细阅读全文，按照纳入和排除标准及质量评价和资料提取标准，排除数据错误者，最终纳入4篇[8-11]。纳入研究基本信息见表1，文献质量评价结果以偏倚风险图表示，见图1。

表1 坤宝制剂治疗更年期综合征纳入研究基本信息表

图1 文献质量评价结果

2.2 Meta分析结果

2.2.1 坤宝制剂与雌激素治疗更年期综合征总有效率比较 共有4个研究[8-11]，对331例更年期综合征患者进行了观察。对4个研究进行Meta分析，异质性检验P=0.01，I2=73%，研究有异质性，采用随机效应模型进行分析。结果表明，坤宝制剂治疗更年期综合征总有效率高于雌激素对照组，差异有统计学意义 [OR=2.33，95%CI(1.47，3.69)，p＜0.001]。见图2。

图2 坤宝制剂与雌激素治疗更年期综合征总有效率比较

2.2.2 坤宝制剂与雌激素治疗更年期综合征显效或治愈率比较 共有4个研究[8-11]，对331例更年期综合征患者进行了观察。对4个进行Meta分析，异质性检验P=0.004，I2=77%，研究有异质性，采用随机效应模型进行分析。结果表明，坤宝制剂治疗更年期综合征显效或治愈率高于雌激素对照组，差异有统计学意义 [OR=1.94，95%CI(1.37，2.75)，p＜0.001]。见图3。

图3 坤宝制剂与雌激素治疗更年期综合征显效或治愈率比较

2.2.3 2组患者雌二醇水平比较 共有4个研究比较，331例[8-11]，效应统计量采用标准化均差。对4个研究进行Meta分析，异质性检验P=0.00001，I2=99%，研究有异质性，采用随机效应模型进行分析。结果表明，坤宝制剂对提高更年期综合征患者雌二醇水平作用稍弱于雌激素，但无统计学差异 [SMD=-1.59，95%CI(-3.55，0.37)，P＞0.05]。

2.2.4 2组患者卵泡刺激素水平比较 共有4个研究331例[8-11]，效应统计量采用标准化均差。对4个研究进行Meta分析，异质性检验P=0.06，I2=59%，研究无异质性，采用固定效应模型进行分析。结果表明，坤宝制剂降低更年期综合征患者卵泡刺激素水平的作用优于雌激素，差异有统计学意义 [SMD=-0.49，95%CI(-0.77，-0.20)，p＜0.001]。

2.2.5 2组患者黄体生成素水平比较 共有3个研究299例[8-10]，效应统计量采用标准化均差。对3个研究进行Meta分析，异质性检验P=0.19，I2=40%，研究无异质性，采用固定效应模型进行分析。结果表明，坤宝制剂降低更年期综合征患者黄体生成素水平的作用优于雌激素，差异有统计学意义 [SMD=-0.21，95%CI(-0.37，-0.05)，p＜0.05]。

2.3 不良反应 在4篇文献中，仅有1篇文献提出服用坤宝制剂出现腹胀便秘，无严重不良反应[8]，但有2篇文献提出应用雌激素头晕、阴道出血、乳房肿胀、恶心等不良反应[8，11]，其余2篇未提及。

3 讨论

坤宝制剂治疗更年期综合征的总有效率、显效或治愈率均优于雌激素，能有效降低患者卵泡刺激素、黄体生成素水平，改善其临床症状，且不良反应小。因此，坤宝制剂治疗更年期综合征的有效性和安全性均优于雌激素。

中医认为更年期的来源是因肾气渐衰，冲任脉虚，精血不足，天癸将竭，阴阳失调。《素问·上古天真论》：“女子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”中医治疗更年期综合征代表性中成药为坤宝制剂。坤宝制剂主要由女贞子（酒炙）、覆盆子、菟丝子、枸杞子、何首乌、龟甲、地骨皮、南沙参、麦冬、酸枣仁、地黄、白芍、赤芍、当归、鸡血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母、黄芩等组成，具有滋补肝肾、活血养血之效，广泛用于治疗绝经前后，肝肾阴虚引起的月经紊乱，潮热多汗、失眠健忘，心烦易怒，头晕耳鸣，咽干口渴，四肢酸楚，关节疼痛等症。因此，坤宝制剂疗效肯定、使用安全、价格低廉，值得在临床推广应用。

由于部分纳入研究隐藏分配情况不明，分组表述模糊，数据不完整等情况，影响文献质量评价。循证药学是循证医学在药学领域的延伸，其强调临床证据，本研究结果对采用坤宝制剂治疗更年期综合征具有借鉴作用，有利于促进临床合理用药。