黄芪桂枝五物汤联合温针灸治疗奥沙利铂神经毒性的临床观察※

苏碧莹黄海福

（1 广东省中西医结合医院中医内科，广东 佛山 528253；2 广东省中西医结合医院肿瘤科，广东 佛山 528253）

奥沙利铂属于新的铂类抗癌化疗药物。其抗癌谱广、毒性低、疗效好，并与顺铂、卡铂无交叉耐药。神经毒性使其在临床应用中受到一定限制[1]，目前临床上没有一种标准的治疗用于预防奥沙利铂神经毒性[2]，近年来国内诸多中医药研究者对于奥沙利铂的神经毒性进行了积极的临床探索，取得了很好的效果，近年我们运用中医药的方法在防治奥沙利铂神经毒性方面也做了一些工作，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2016年8月—2017年12月收治的住院患者，均是确诊为大肠癌或胃癌需要接受含奥沙利铂方案化疗的住院患者，共100例。随机将100例合格病例简单分为4组，每组25例。分别为黄芪桂枝五物汤组、温针灸组、黄芪桂枝五物汤联合温针灸组及观察组。

1.2 纳入标准 所有纳入本研究的患者均需符合下列条件：（1）无化疗相关禁忌证，预计生存期大于3个月；（2）既往未接受过化疗；（3）接受的化疗方案中含有奥沙利铂；（4）自愿接受本临床研究并签署知情同意书。1.3排除标准 （1）既往有各种可能导致末梢神经感觉异常的疾患；（2）正在接受其他可能导致神经毒性药物治疗的患者；（3）精神状态或认知能力异常者；（4）化疗前或正同时接受放疗者。

1.4 剔除标准 有干扰或沾染因素者；试验记录不完整，不能完成疗程，或不能按计划用药者。

1.5 治疗方法 所有患者接受的化疗方案均为FOLFOX4（第1天奥沙利铂85 mg/m2静滴；氟尿嘧啶先用400 mg/m2静滴，后续以600 mg/m2持续静脉推注22 h。同时第1、2天亚叶酸钙200 mg/m2静滴），每2周重复1次，1次为1周期，共6个周期，化疗期间均接受化疗止呕处理。在此基础上分别接受黄芪桂枝五物汤、温针灸、黄芪桂枝五物汤联合温针灸及观察治疗。

1.5.1 黄芪桂枝五物汤组 患者于化疗前1日开始同时服用黄芪桂枝五物汤（方药组成：黄芪30 g，桂枝15 g，白芍15 g，生姜25 g，大枣4个。水煎服，加水500 mL浓煎至100 mL，每日1剂），直至化疗结束。

1.5.2 温针灸组 患者于化疗前1天开始同时接受温针灸。温针灸的具体操作：患者取仰卧位，穴位常规消毒后，选用规格0.30 mm×25 mm(1寸)和0.30 mm×40 mm(1.5寸)不锈钢毫针针刺，内关、合谷直刺0.5～0.8寸，曲池、血海、足三里、三阴交直刺1～1.2寸。施以提插捻转补泻手法，通过使用手法针刺得气，各穴进针得气后留针，留针时在针柄上套放一段长约2 cm的艾卷，艾卷距皮肤约2～3cm，艾卷从下端点燃，直至艾卷燃完为止（在穴位上隔一层纸垫）。每日1次。主穴：曲池、内关、合谷、足三里、三阴交，血海，均为双侧取穴，直至化疗结束。

1.5.3 黄芪桂枝五物汤联合温针灸组 患者在化疗同时接受上述两种治疗方法。

1.5.4 观察组 在化疗基础上仅接受止呕等对症处理，不接受其它任何针对神经毒性的治疗方法。

1.6 观察指标 （1）测定神经传导速度 (NCV)：采用肌电图仪于第1次化疗前1日及6个周期化疗结束第2日测定各组患者的运动神经传导速度（MNCV）、感觉神经传导速度（SNCV）；（2） 根据奥沙利铂Levis专用感觉神经毒性分级标准评定各组患者神经毒性[3]。

1.7 统计学方法 将所收集的数据资料通过SPSS 22.0统计软件建立数据库并对数据进行处理和统计分析。

2 结果

2.1 各组治疗前后MNCV比较 治疗前各组患者两侧肢体的正中神经、腓总神经的MNCV比较均无明显差异（P>0.05）。治疗后各组患者的MNCV较治疗前均有所下降，其中以观察组下降最为明显，其次为黄芪桂枝五物汤组与温针灸组，ΔP均<0.05。黄芪桂枝五物汤联合温针灸组的MNCV在治疗后与治疗前比较差异无统计学意义，※P>0.05。见表1。

表1 各组治疗前后MNCV比较 ，m·s-1）

表1 各组治疗前后MNCV比较 ，m·s-1）

注：△p＜0.05；※p＜0.05

组别 例数黄芪桂枝五物汤组 2 5 4 0.6±2.3△ 3 9.1±2.1△ 4 2.5±3.1△ 4 1.2±2.7△温针灸组 2 5 4 0.5±2.2 3 8.9±2.0 4 2.8±2.9 4 1.4±3.0黄芪桂枝五物汤联合温针灸组 2 5 4 1.0±2.4※ 4 0.3±2.2※ 4 3.0±2.8※ 4 2.2±2.6※观察组 2 5 4 1.4±2.1 3 8.5±2.9 4 2.7±2.8 4 0.5±2.9正中M N C V治疗前 治疗后腓总M N C V治疗前 治疗后

2.2 各组治疗前后SNCV比较 治疗前各组患者两侧肢体的正中神经、腓总神经的SNCV比较无明显差异（P>0.05）；治疗后各组患者的SNCV较治疗前均有所下降，其中以观察组下降最为明显，其次为黄芪桂枝五物汤组与温针灸组，ΔP均<0.05。黄芪桂枝五物汤联合温针灸组的MNCV在治疗后与治疗前比较差异无统计学意义，※P>0.05。见表2。

表2 各组治疗前后SNCV比较 （，m·s-1）

表2 各组治疗前后SNCV比较 （，m·s-1）

注：△p＜0.05；※p＜0.05

组别 例数黄芪桂枝五物汤组 2 5 4 4.6±2.9 Δ 4 3.1±3.0 Δ 4 4.8±2.7 Δ 4 3.2±2.8 Δ温针灸组 2 5 4 4.3±2.8 4 2.6±2.5 4 4.5±2.9 4 2.7±2.6黄芪桂枝五物汤联合温针灸组 2 5 4 4.4±2.7※ 4 3.6±2.8※ 4 5.1±3.1※ 4 4.8±2.9※观察组 2 5 4 5.9±3.0 4 3.5±2.7 4 4.6±2.8 4 2.0±2.5正中M N C V治疗前 治疗后腓总M N C V治疗前 治疗后

2.3 各组神经毒性评定比较 各组治疗后神经毒性分级以观察组出现严重神经毒性病例数最多，其次为黄芪桂枝五物汤组及温针灸组，以黄芪桂枝五物汤联合温针灸组出现严重神经毒性的病例数最少，组间比较（除黄芪桂枝五物汤组及温针灸组比较无差异外）均有明显差异（P<0.05）。

表3 各组治疗后神经毒性比较 (例)

3 讨论

奥沙利铂作为结直肠癌等多种类型的肿瘤治疗中的首选药物之一，神经毒性是其在临床使用中的主要限制因素之一，临床上以手足麻木及感觉异常为主要症状。急性发作多出现在输液当时或输液后的1~2 d，可因寒冷诱发或加重；慢性发作以肢端麻木，感觉迟钝或异常，有的甚至会出现功能障碍为主要症状[4]，尽管奥沙利铂导致的神经毒性发生机制并不是十分清楚，临床上亦无用于防治奥沙利铂神经毒性的疗效确切的药物，然而，学者们从未停止研究和探讨对其神经毒性预防[5]。

作为我们中华民族的宝贵财富的传统医学，中医药在化疗药物引起的相关毒副作用的预防和治疗中具有重要作用。鉴于奥沙利铂神经毒性的症状与《内经·痹论》中“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁”的描述相似，因此，当今医家多将之归属于祖国医学“痹证”“血痹”的范畴。结合奥沙利铂神经毒性症状表现为肢端感觉麻木，遇冷诱发或加重的特点，认为本病的基本发病机制为奥沙利铂为大毒寒凉之品，易损伤体内阳气，导致元阳的丧失、不足和虚弱，并导致瘀血阻络。基于这一认识，我们确立了温养经脉，通络止痹为其治法。也有人认为在麻木产生的病机中营气虚可能起到关键作用[6]，因此我们使用黄芪桂枝五物汤以起益气温阳，调和营卫而止痹之效。方中黄芪甘温补气，补表卫之气为君；桂枝散寒温经通络；芍药养血和营而治血痹；生姜辛温，疏散风寒；大枣甘温、益气养血。通过对曲池、内关、合谷、血海、足三里、三阴交等穴位温针灸则起到温经通脉，行气通痹的效果。曲池穴可以主治上肢不遂，为寒证则补之灸之，配合内关、合谷、血海、足三里具有温阳散寒，活血通络作用。两者合用共同加强了温养经脉，通络止痹的功效，对奥沙利铂神经毒性起到较好的防治效果。我们的临床研究观察显示了黄芪桂枝五物汤和温针灸均可以有效地提高奥沙利铂所致的运动神经和感觉神经的传导速度，改善了奥沙利铂神经毒性，而且两者联合运用优于任意单一方法的应用。

不同的肿瘤以及许多化疗方案中都广泛地使用了奥沙利铂，因此，其神经毒性也越来越受到临床重视[7]。亟需寻找更为有效防治奥沙利铂神经毒性的方法。通过本研究，我们认为黄芪桂枝五物汤联合温针灸用于防治奥沙利铂神经毒性可以有效地改善奥沙利铂神经毒性的相关症状，具有较好的临床效果，值得推广应用。