中国HPV预防性疫苗防治宫颈癌的应用前景*

余艳琴,乔友林

100020 北京,国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院(余艳琴、乔友林)； 014060 内蒙古 包头,内蒙古科技大学包头医学院公共卫生学院(余艳琴)

宫颈癌是全球女性中位于第四位的恶性肿瘤，全球平均每2分钟就有一个人死于宫颈癌。据估计每年人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染可引起640 000癌症病例，其中宫颈癌占82%[1]，大约88%的子宫颈癌死亡发生在低收入国家或地区，是当地妇女死亡的主要原因；令人吃惊的是，这种趋势有增无减[2]。宫颈癌是我国第二大女性恶性肿瘤，严重威胁我国女性的健康。2017年5月，第70届世界卫生大会通过一份最新的基于证据的干预措施，其中关于癌症等疾病在内的88项措施中， 有16项是最具有成本效益、最有效可行的措施,包括9～13岁女孩接种HPV疫苗和30～49岁妇女进行筛查，可见宫颈癌是可防可治的癌症[2]。因此在全世界范围内，宫颈癌的综合防控受到高度重视，WHO呼吁各国家、社会组织、团体采取行动计划，在2013～2020年尽可能预防、控制及消除宫颈癌及相关疾病。目前许多国家领导人认为宫颈癌的防控不仅是人权问题，并且有助于实现女性健康的可持续发展，从而提高两性平等[3]。值得庆幸的是，世界卫生组织、儿童基金会和联合国妇女委员会等部门共同发起了宫颈癌的全球综合防治方案，目的是进一步扩大宫颈癌的预防、筛查和治疗，尤其是针对中低收入国家。为了响应这个行动，WHO督促各国领导人作出承诺并采取行动，制定国家方案，公平地获得目前国际上比较认可的宫颈癌综合防治策略：(1)年轻女性接种HPV疫苗；(2)成年女性采用宫颈癌筛查和预防性治疗癌前病变；(3)早期诊断和治疗宫颈癌；(4)疼痛管理与姑息治疗。同时WHO还希望各国领导人在2018年9月27日联合国大会中签署 “消除或预防慢性非传染性疾病”协议，并努力实施。

为将全世界宫颈癌发病率和死亡率降到极低，各国必须大幅增加人力和财政资源，并将其用于宫颈癌最佳联合筛查方案，惠及所有妇女(包括边缘化或处境不利的妇女)。就目前形式来看，比较符合成本效益的是HPV疫苗接种，可以保护至少80%的目标人群。到目前为止，尽管有80多个国家已正式将HPV疫苗纳入其国家免疫计划中，但不幸的是，据估计全世界只有约3%的最佳适龄女孩接种了HPV疫苗[5]。截止2014年底，据ICO估计,全世界范围内5 900万名女性接受了至少一剂HPV疫苗(10～14岁和15～19岁的接种率分别是8.2%和7.1%)。假设HPV疫苗是终身保护且保护率是70%，2014年之前在10～29岁的女孩中至少接种了一剂HPV疫苗,可以避免大约365 000例病例和15 000例死亡。若不实施疫苗接种，预计未来世界范围内将有190万和100万的宫颈癌新发与死亡病例。我国在2006～2012年7年中，HPV预防性疫苗的免疫接种延迟，若不施加有效干预措施，可能会造成我国未来38万和21万的宫颈癌新发与死亡病例；若每延迟1年未来可能造成28万女孩感染HPV16型或18型，从而罹患相应的疾病[6]。在这种现况下，HPV预防性疫苗的需求显得尤为迫切；尤其是HPV二价与四价疫苗在我国大陆地区成功上市，九价疫苗在中国有条件地上市，这标志着我国即将迎来宫颈癌一级预防的新时代，揭开宫颈癌防控的崭新篇章。

1 HPV预防性疫苗种类

目前,国外市场上的HPV预防性疫苗有：GSK公司2007年上市的两价疫苗 Cervarix(抗 HPV16/18 亚型)和 Merck 公司在2006上市的HPV 四价Gardasil(抗 HPV6、11、16、18 亚型)、在2014年上市的九价疫苗 Gardasil9(抗 HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58 亚型)。国内已经上市的HPV预防性疫苗：二价疫苗 Cervarix、四价疫苗 Gardasil及九价疫苗Gardasil9。目前厦门大学自主研发的 HPV16/18二价疫苗三期临床试验已达到足够的临床终点指标，正在等待国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration,CFDA)审批。此外，CFDA已批准对国内、国外的4种九价疫苗开展临床试验。

2 HPV预防性疫苗的有效性和安全性

HPV预防性疫苗的有效性已被广泛证实，WHO建议具备条件的国家引入HPV预防性疫苗进行常规接种，并将其作为预防宫颈癌和其他HPV相关疾病防控策略的一部分。近10年来,高收入发达国家和地区接种HPV疫苗已大幅度降低了HPV感染以及宫颈相关疾病；若HPV疫苗免疫覆盖率很高，在未接种疫苗的人群中也会获得一定的免疫力，即群体免疫力。一项关于苏格兰HPV二价疫苗的研究发现：接种率从2009的约2%上升到2013年约70%， HPV16、18阳性率从28.8%下降到10.1%，且非HPV疫苗覆盖型别存在交叉保护作用，如HPV31、33、45的阳性率从13.0%下降至6.3%。对于未接种女性， HPV16、18的阳性率从30%下降到21.2%，提示存在疫苗接种的群体免疫力[7]。2017年，苏格兰卫生保健局Kevin Pollock博士预测，未来几年，苏格兰的宫颈癌发病率将减少90%。值得注意的是，当HPV疫苗接种覆盖率低于 50%时，虽然可以减少疫苗覆盖型别的感染率，但不会出现人群预防效果[8]。大量研究证实，二价、四价疫苗均有交叉保护与群体免疫力。在美国进行的一项1.4万的16～26岁女性和4 000名9～15岁女孩及男孩接种Gardasil9随机对照临床研究证实，其抗体免疫性、预防宫颈病变的有效性和安全性与四价HPV疫苗(Gardasil)等同，还可以有效预防HPV31/33/45/52/58型别的感染及其引起的宫颈、阴道、外阴、肛门等癌前病变和癌症，其有效率达到97%[8-9]。而国内二价疫苗Cervarix临床试验随访57个月证实， CIN1+ 的有效率为 93.2%，CIN2+ 的有效率达 87.3%，我团队进行四价疫苗Gardasil临床试验随访78个月证实， CIN1+ 、CIN2+的有效率为100%，但目前尚未开展九价疫苗Gardasil 9临床试验。国际上临床试验数据证实，二价疫苗的保护效力持续9.4年以上，四价疫苗Gradasil可维持10年，九价疫苗保护效力的长期持续性数据尚无[10-11]。可见，HPV疫苗可以预防70%～90%的宫颈癌及与HPV相关的癌症。随着疫苗覆盖率的增加,我们预计HPV疫苗会产生重大影响。如果所有国家为减少其疾病负担采用全民接种HPV疫苗，从长远的角度来看就可以保护绝大多数妇女和女孩免于宫颈癌及与HPV相关的癌症危险。

据全球HPV疫苗上市后安全性监测数据来看，不良反应症状一般轻微且有自限性；发生严重不良事件罕见；未发现疫苗接种后发生潜在的免疫介导疾病的表现或趋势。对于个别疫苗接种后死亡的病例，经过专家判断，均不认为与疫苗接种相关。对于妊娠妇女，也并未见到疫苗接种后的妊娠不良事件(流产、死胎、胎儿死亡以及先天缺陷等)发生风险升高。虽然HPV疫苗接种存在一定局部及全身的不良反应，但是美国FDA和CDC认为HPV 疫苗是安全和有效的疫苗，其获益大于风险。而我国二价疫苗和四价疫苗三期临床试验均证实，不良反应呈一过性，可自愈，主要的表现为局部反应(如接种部位疼痛、红肿等)和全身反应(如头晕、头痛等)[12-13],说明在中国人群中应用HPV 疫苗是安全的。

3 国内外HPV疫苗接种策略和接种程序

接种HPV疫苗是预防宫颈癌发生的重要手段之一，目前在欧洲、加拿大、澳大利亚等发达国家，已经看到了HPV疫苗接种对宫颈癌的人群防治效果，为消除宫颈癌的危害带来希望。随着HPV疫苗在全球的应用，其接种策略也在不断更新。WHO推荐全球范围内对最佳适龄人群(9～13岁)进行HPV疫苗接种，并结合本国女性初次性行为年龄以及通过学校、卫生保健机构或社区场所给青春期女孩接种HPV疫苗的可行性等。大量研究证明，在9～13岁女孩接种2剂疫苗的预防效果和全程接种3剂疫苗的预防效果相似。因此，在保证较好免疫效果的前提下，减少接种剂次可进一步降低欠发达国家和地区的免疫接种成本并增加HPV疫苗的接种率。WHO建议在适龄人群(9～13岁)接种2剂HPV疫苗。但是也有学者建议采用1剂接种HPV疫苗，原因如下：(1)在高、中、低及极低收入国家中10～14岁儿童HPV疫苗的接种率分别是32.0%、15.2%、1.0%和0.2%，可见在低收入国家或地区适龄女性疫苗接种率很低，而适龄女性接种1剂HPV疫苗可以降低HPV感染率;(2)一般情况下，适龄女性因HPV疫苗接种剂次会出现接种率的下降。如澳大利亚在2007年10～13岁女性人群中接种HPV疫苗3、2、1剂接种率分别是73.0%、79.8%及83.2%。虽然二价疫苗临床试验(The Costa Rica HPV Vaccine Trial，CVT)提示，接种1、2、3剂HPV疫苗均能有效防止HPV 16/18感染，但是我们认为证据不足，因为CVT的结果需要到2023年才可以获得疫苗“真实性世界”研究的结果，才可以为未来疫苗接种策略提供科学依据。目前 HPV疫苗的接种策略和程序会因为地区、经济以及国家收入水平等不同而不同，见表1。

一项全国性流行病学研究证实，大陆地区13～24岁女性初次性行为的平均年龄为17岁，结合我国国情、社会因素(如九年义务教育)及家长对疫苗的认识等，有学者建议我国女孩接种HPV疫苗的年龄在13～15岁之前，即将初中生定为疫苗接种的首选群体[15]。鉴于我国经济、医疗卫生条件结合大量最新研究结果，我国HPV疫苗接种的年龄是依据疫苗临床试验结果确定，我们推荐小龄段(13～15岁)可以进行2 剂次接种程序(0、6)，大龄段可以进行3 剂次接种程序(0、1 或 2、6)。因此，HPV预防性疫苗未来在我国大陆地区指定人群免疫策略时，需综合考虑政府资金、实施能力、可行性、有效性、卫生资源公平性等多种因素，还需要动员全社会做好宣传和教育，并在疫苗上市后不断积累人群资料，通过开展卫生经济学评价研究寻求最佳的成本效果。同时我们期待国产疫苗尽快上市，对中国女性的健康做出一定的贡献。

总之，HPV预防性疫苗有很好的耐受性，很强的免疫原性，能够诱导高的抗体滴度，有效降低HPV持续性感染及相关临床疾病[18]。虽然接种HPV预防性疫苗具有很大的作用，但HPV疫苗并未涵盖所有可导致宫颈癌的型别，接种疫苗的女性未来还需要进行宫颈癌筛查。希望通过社会各界的共同努力，使宫颈癌综合防治措施得以实施，让子宫颈癌成为人类战胜的第一种恶性肿瘤。

表1三种上市的HPV预防性疫苗接种适宜人群与接种程序

Table 1 Target populations and vaccination schedule of the Bivalent, Quadrivalent, and 9-valent Human Papillomavirus Vaccines on the market

项目Cervarix( 二价)Gardasil( 四价)Gardasil 9( 九价)生产公司葛兰素史克默沙东默沙东针对HPV 型别HPV-16/18HPV-16/18/6/11HPV-16/18/6/11/31/33/45/52/58WHO推荐接种策略与程序[16]首要目标人群为9～14岁未发生性行为的女性,次要目标人群是≥15岁女性。<15岁2剂次接种(0、6～12),≥15岁、免疫功能低下者和(或)HIV感染的3剂次接种(0、1～2、6)。仅用于女性接种。首要目标人群为9～14岁未发生性行为的女性,次要目标人群是≥15岁女性或男性,没有接种过或没有完成3剂接种的;男-男、免疫缺陷者。<15岁2剂次接种(0、6～12),≥15岁、免疫功能低下者和(或)HIV感染的3剂次接种(0、1～2、6)。用于男性、女性接种。美国批准接种人群/ACIP接种程序[17]接种人群10～25岁。常规接种9～12岁女孩,13～26岁女性、未接种过或者未全程接种的、同性恋或免疫功能低下者(含HIV感染者)接种。程序:3剂次(0、1～2、6)接种,仅用于女性接种。接种人群9～26岁。11或12岁女孩常规接种,13～26岁女性、男性接种,建议<26岁有同性性行为或免疫功能低下者(含HIV感染者)接种。<15岁2剂次接种(0、6～12),≥15岁3剂次接种(0、1～2、6)。CFDA批准接种人群及程序人群接种年龄9～45岁,3剂次(0、1、6)接种。人群接种年龄20～45岁,3剂次(0、2、6)接种。人群接种年龄16～26岁,3剂次(0、2、6)接种。

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