生长抑素类似物对糖尿病肾病大量蛋白尿的临床观察

李会芳 苗霞 朱昭明

[摘要] 目的 探讨生长抑素类似物对糖尿病肾病患者大量蛋白尿的临床观察。方法 选取2015年1月—2017年5月收治的符合纳入标准的糖尿病肾病患者60例，随机分为研究组和对照组，各30例。对照组：予常规治疗；研究组：在常规治疗基础上加用生长抑素类似物奥曲肽。疗程为4周，观察治疗前后两组患者的尿蛋白定量、肾小球滤过率、低密度脂蛋白、血糖、糖化血红蛋白等疗效指标及不良反应情况。 结果 治疗4周后，研究组在尿蛋白定量、低密度脂蛋白、血糖、糖化血红蛋白等方面优于对照组（P<0.05）。结论 生长抑素类似物奥曲肽在治疗糖尿病肾病大量蛋白尿方面，能显著降低患者尿蛋白、改善血糖、脂代谢异常，从而延缓肾功能进展，安全性较高。

[关键词] 糖尿病肾病；生长抑素类似物奥曲肽；尿蛋白定量

[中图分类号] R59 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）06（a）-0001-04

[Abstract] Objective To study the clinical observation on somatostatin analogue in massive proteinuria of diabetic nephropathies. Methods 60 cases of patients with diabetic nephropathies meeting the inclusive standards from January 2015 to May 2017 were selected and randomly divided into two groups with 30 cases in each， the control group used the routine therapy， while the research group added the somatostatin analogue octreotide on the basis of the control group， and the curative effect was four weeks， and the curative effect indicators such as urinary protein quantitation， glomerular filtration rate， low density lipoprotein， blood glucose and glycosylated hemoglobin and adverse reactions before and after treatment were observed. Results In four weeks after treatment， the urinary protein quantification， low density lipoprotein， blood glucose and glycosylated hemoglobin in the research group were better than those in the control group（P<0.05）. Conclusion The somatostatin analogue octreotide in massive proteinuria of diabetic nephropathies can obviously reduce the urine protein， and improve the abnormal blood glucose and lipid metabolism thus prolonging the progression of renal function， and the safety is high.

[Key words] Diabetic nephropathies； Somatostatin analogue octreotide； Urine protein quantitation

糖尿病肾病是糖尿病的一种微血管并发症，有其特异的临床演变过程，长期高血糖、晚期糖基化产物、细胞因子、多种激素紊乱参与，导致肾小球入球动脉紧张性下降，肾小球血流动力学异常，滤过膜通透性增加、肾小球系膜基质增多。目前临床仍以尿蛋白逐渐增高、肾小球滤过率下降作为分期标准，临床观察，患者一旦进入大量蛋白尿，肾功能进行性进展，短期内发展为终末期肾病，需行肾替代治疗。大量基础、临床研究证实：目前，由糖尿病肾病导致血液透析患者已上升至首位，如何延缓糖尿病肾病进展一直是该科探索的课题。生长抑素类似物增加肾小球入球动脉张力，保护足细胞，下调血管内皮细胞生长因子对肾小球滤过膜、系膜细胞的病理损害，抑制系膜基质分泌，延缓糖尿病肾病的进展。奥曲肽是生长抑素天然类似物，半衰期长。大量基础研究证实：生长抑素奥曲肽治疗可以减少糖尿病小鼠的肾性肥大、肾小球性生长以及尿白蛋白排泄率[1]。目前国内外已有应用奥曲肽治疗糖尿病视网膜病变[2]、糖尿病外周动脉疾病[3]、糖尿病酮症酮症酸中毒[4]等临床观察，均显示出有益的治疗作用。临床尚无生长抑素类似物治疗糖尿病肾病报道。该研究观察生长抑素类似物治疗糖尿病肾病大量蛋白尿的临床疗效，对2015年1月—2017年5月收治的60例患者進行临床疗效观察，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北以岭医院肾病科收治的糖尿病肾病，伴大量蛋白尿患者60例为研究对象，诊断符合《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》中糖尿病肾病诊断标准，纳入病例标准：24 h持续尿白蛋白定量>3.5 g，且肾功能（CREA<133 μmol/L）正常。排除标准：①糖尿病肾病急性并发症、急慢性感染、发热、心肺疾病及肾功能受损者；②合并原发或继发性肝肾疾病和其他内分泌代谢疾病者；③合并肿瘤、慢性肾炎、狼疮肾炎等引起蛋白尿的疾病者。采用随机数字表将患者分为研究组和对照组，每组30例。

1.2 方法

1.2.1 对照组 给予常规治疗，控制饮食、调整血压、血糖。将收缩压控制在<140 mmHg；空腹血糖控制<7.0 mmol/L； 餐后2 h血糖控制<9.0 mmol/L。

1.2.2 研究组 在给予常规治疗的同时加醋酸奥曲肽注射液（规格：1 mL：0.1 mg，批号：2063613CN）。用法：0.1 mg/次 溶于0.9%氯化钠 100 mL静脉点滴；滴注时间>40 min。总疗程4周。

1.3 观察指标

安全性指标：一般项目检查（血压、心率、呼吸、体温）：血、尿常规、肝功能、心电图、颈部血管彩超、眼底检查等；疗效性指标：24 h尿蛋白定量、肾小球滤过率、低密度脂蛋白、血糖、糖化血红蛋白。

1.4 疗效判定标准

显效：患者的症状基本消失，体征完全消失，生化指标改善明显；有效：患者病情显著好转，但是尚有轻微症状或体征存在，24 h尿蛋白指标下降10%～40%；无效：病情无明显好转或是加重。总有效率=（显效+有效）/总例数×100.00%。

1.5 统计方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，所有计量资料采用均数±标准差（x±s）表示；两组间均数比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前研究组与对照组基本情况比较

纳入符合标准患者共60例，研究组、对照组各30例，男34例，女26例，年龄46～66岁，平均年龄（52.21±11.05）岁，病程4～8年，平均（5.33±2.16）年。两组患者性别、年龄、病程等均差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 干预过程中的病例终止、脱落情况

干預过程中，研究组1例患者未遵守药物干预方案执行用药，终止实验。对照组未出现病例终止及脱落情况。

2.3 两组治疗前后24 h尿蛋白定量、肾小球滤过率比较

两组患者治疗前24 h尿蛋白定量、肾小球滤过率水平比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗4周后，两组患者肾小球滤过率组内、组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗前后24 h尿蛋白定量均较前下降，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组24 h尿蛋白定量的下降幅度明显大于对照组，说明研究组优于对照组。见表1。

2.4 两组治疗前后低密度脂蛋白、血糖、糖化血红蛋白比较

两组患者治疗前血糖、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白水平比较差异无统计学意义。治疗后，差异有统计学意义（P<0.05）。组间对比，研究组低密度脂蛋白、血糖、糖化血红蛋白下降幅度均大于对照组（P<0.05），说明研究组优于对照组。见表2。

2.5 两组临床疗效比较

经4周的治疗，研究组患者总有效率93.1%，对照组总有效率73.3%，研究组显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.6 安全性情况评估

在临床观察中，研究组和对照组于用药前后分别检测血、尿常规、肝肾功能、心肌酶、心电图等检查。临床干预过程中无不良事件发生。

3 讨论

糖尿病肾病由多重因素引起，是一个慢性、长期的过程。目前研究资料显示生长抑素在糖尿病肾病进展中发挥重要保护作用[5]。生长抑素水平下降[6]、生长激素[7]及血管内皮细胞生长因子水平升高[8-9]与肾小球入球动脉紧张性下降，血流动力学异常、肾小球滤过膜通透性改变，尿蛋白增加系膜基质分泌增多等密切相关。生长抑素下调血管内皮细胞生长因子拮抗生长激素发挥肾保护作用。

血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor VEGF）是糖尿病肾病内皮细胞功能紊乱中一种重要的细胞介质。在正常肾组织中，肾脏局部VEGF主要定位在肾小球脏层上皮细胞（足细胞），而VEGF受体主要分布于肾小球内皮细胞和间质血管内皮细胞的表面，刺激内皮细胞分裂、增生及迁移，诱导血清蛋白由血管渗漏而不引起血管内皮细胞损伤。循证医学证实，糖尿病肾病患者长期高血糖，导致血VEGF水平升高（P<0.05）[10]；糖尿病肾病患者肾小球肥大、基底膜增厚、硬化、蛋白尿均与VEGF升高有关[11]。另外，2型糖尿病肾病患者的血清VEGF受体含量和高密度脂蛋白胆固醇水平之间存在负相关，和甘油三脂水平之间存在正相关。生长抑素治疗后不仅可以下调VEGF水平，同时可减少VEGF活化内皮细胞而产生的结缔组织生长因子的作用；还可以抑制 VEGF下游的信号转导通道[12-13]对血管内皮细胞起到保护作用。该研究证实：应用奥曲肽治疗糖尿肾病明显降低24 h尿蛋白定量，显示其微血管内皮的保护作用。

在糖尿病患者体内，循环中生长激素（growth hormone GH）的浓度明显增高，循环中高浓度的GH还能激活肾素血管紧张素系统，肾素又能促进GH的分泌[14-15]。上世纪90年代，在动物模型中就观察到GH在DN的发展中发挥着重要的作用。研究者们利用在糖尿病患者体内存在GH分泌增多这一异常的现象，采用高表达GH的转基因模型小鼠观察肾脏的改变，结果发现循环中持续高表达GH可以导致肾小球的肥大，蛋白尿，最后进展为肾小球硬化。另外研究者给予链脲佐菌素糖尿病大鼠生长抑素类似物SMS 201-995干预后发现可以显著降低模型鼠尿白蛋白排泄率及肾脏肥大，肾小球的高滤过状态得到缓解。生长激素长期升高将导致胰岛β细胞功能衰竭及游离脂肪酸增加，从而加重糖代谢紊乱，加速糖尿病及其微血管疾病的发生和发展。生长抑素能抑制GH的分泌、抑制了糖尿病肾病中大量前血管生成因素同时。与该研究中应用奥曲肽使低密度脂蛋白、血糖、糖化血红蛋白下降一致。

綜上所述，在常规治疗基础上加用生长抑素类似物奥曲肽，能显著降低患者尿蛋白排泄，延缓肾功能损害的进展；对糖、脂代谢紊乱有积极改善作用；同时，轻度改善减轻肾小球高滤过状态。为糖尿病肾病的治疗提供新的的临床途径。该次研究虽然存在一些不足，如样本量小，观察时间较短，希望能为以后的研究提供有效的价值。

[参考文献]

[1] Flyvbjerg A.Potential use of growth hormone receptor antagonist in thetreatment of diabetic kidney disease[J].GrowthHorm IGF Res，2001，11（SupplA）：S115-119.

[2] 刘春雷，董武.生长抑素治疗糖尿病微血管病变及其机制[J].医学综述，2007，13（7）：542-543.

[3] 褚加成，孙明谨，陆春丽，等.空腹生长抑素对2型糖尿病外周动脉疾病的影响及机制初步探讨[J].实用药物与临床，2016，19（10）：1244-1246.

[4] 杨兵全，孙子林，钟历勇，等.奥曲肽在糖尿病酮症酸中毒治疗中的应用研究[J].临床荟萃，2005，20（17）：961-963.

[5] 赵玉兰，王粹芳.2型糖尿病外周动脉疾病与空腹血清生长抑素水平的相关性[J].河北医药，2014，36（23）：3538-3540.

[6] 刘喜燕.血清生长抑素与2型糖尿病肾病关系探讨[J].陕西医学杂志，2012，11（14）：1485-1486.

[7] 宋志霞，张晓良.生长激素-胰岛素样生长因子-1轴在糖尿病肾病发生发展中的作用[J].中华临床医师杂志：电子版，2013，7（23）：10842-10844.

[8] 陶文玉，杨莹.血管内皮细胞生长因子与糖尿病肾病研究进展[J].疑难病杂志，2012，11（4）：312-314.

[9] 康前雁，杨玉.糖尿病患者血清VEGF浓度与糖化血红蛋白及糖尿病病程相关性研究[J].国际眼科杂志，2010，10（12）：2273-2274.

[10] 王利民，池文婕，王玮，等.2型糖尿病患者空腹血糖、血脂、APN及VEGF与氧化应激的相关性[J].贵州医科大学学报，2018，43（1）：61-66.

[11] 夏卫，倪唯益，代龙，等.糖尿病肾病患者ACR与血清氧化应激、血管新生指标以及外周血T细胞含量的关系[J].海南医学院学报，2017，23（2）：273-276.

[12] DasguptaP.Somatostatin analogues： multiple roles in cellular proliferation，Neoplasia，and Angiogenesis[J].Phamacol Ther，2004，102：61-85.

[13] Grant MB，Caballero SJr.The potential role ofoetreotidein the treatmentof d iabeticretinopothy[J].Treat Endocrinul，2005， 4（4）：199-203.

[14] Shih KC， Hsieh SH， Kwok CF， et al.Effect of growth hormone on dawn phenomenon in patients with type 2 diabetes[J].Growth Factors，2013（31）：66-73.

[15] Jennifer LW， Christine MB.Growth hormone exacerbates diabetic renal damage in male but not female rats[J].Biol Sex Differ，2013（4）：12.

（收稿日期：2018-03-05）