钇-90微球放射栓塞与传统经肝动脉灌注化疗栓塞治疗手术不可切除肝细胞性肝癌的系统性评价及荟萃分析——钇-90微球放射栓塞系列回顾（六）

陈 斌， 贾中芝， 谢双双， 王维平

肝细胞性肝癌（HCC）是全球范围最常见的恶性肿瘤，其发病率呈逐年升高的趋势。传统的经肝动脉灌注化疗栓塞（TACE）是无法手术切除的HCC患者最常用的治疗选择，且被证实是可延长患者生存时间的局部治疗手段。钇-90（90Y）经动脉放射栓塞（transarterial radioembolization，TARE）是近 20 年来在欧美国家应用广泛的治疗中晚期HCC患者的微创方法［1］。90Y微球通过肝动脉给药到达靶组织，其发射的高能量β射线杀伤局部肝癌细胞，从而达到内照射的作用。越来越多的临床实践证实TARE不仅可以取得与TACE类似的疗效，其不良反应还明显小于TACE［1］。更重要的是，TARE通常为单次治疗，失败后不影响采取其它的治疗方法，包括TACE治疗［2-7］。本研究通过系统对比分析，以期全面认识TARE治疗不可切除HCC的有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1 文献收集

本研究通过以下数据库进行文献筛选：Pubmed、Web of Science、Cochrane Controlled Trial Register（CENTRAL）和 EMBASE。 检索时间为 2000年1月至2017年3月。有关90Y的英文检索词包括：Yttrium-90、90Y、90Y、radioembolization、transarterial radioembolization、TARE、selective internalradiation therapy、SIRT。有关 cTACE的英文检索词包括chemoembolization、transarterial chemoembo-lization、TACE。有关HCC的相关英文检索词主要包括：hepatocellular carcinoma、HCC、Liver cancer。 将以上结果进行“AND”逻辑运算得到初步结果。对符合纳入标准的临床研究以及相关的综述文献进行手动筛选，以避免遗漏符合标准的临床研究。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：①文献必须包含比较TARE与TACE两者在不可切除HCC中的疗效；②研究方法包括随机对照临床试验、前瞻性非随机对照研究、回顾性对照研究。排除标准：①使用非商品化的90Y或90Y微球产品；②重复文献，对于有数据重复的文献，选取样本量最大或信息最为详细的文献；③无法提取相关数据或数据不完整的文献。

1.3 原始数据提取

对纳入的文献由2名独立研究人员进行文献数据提取及质量评分，如双方有异议，经由第3人协商解决。依照Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价量表标准对观察性文章进行质量评估，以Cochrane质量评价体系对RCT（randomized controlled trial）进行质量评估。对纳入的文章进行数据提取，内容包括作者、发表年份、文献类型、国家、样本量、性别、Child-pugh分级、BCLC分级、肿瘤反应率、以及1、3年总体生存率、并发症，数据合并后根据治疗方法将患者分为TARE组和TACE组。

1.4 定义

1.4.1 总生存率（OS） 患者在接受90Y微球栓塞治疗后直接或间接死于HCC的患者数，与疾病是否进展无关，可以用6个月、1年、3年、5年生存率表达。

1.4.2 1年疾病无进展生存率（PFS） 进展定义为肿瘤大小较前增加20%、动脉期肿瘤强化部分增加25%、门静脉癌栓形成、出现新的病灶或者肝外转移。无进展指患者无上述任何进展的情况发生，且患者存活，包括完全缓解（CR），即靶病灶完全消失；部分缓解（PR），即靶病灶最大直径缓解的总和大于30%；病灶稳定（SD），即靶病灶最大直径缓解的总和小于30%，或肿块增加小于20%。

1.4.3 肿瘤治疗反应率 定义为客观反应率，包括CR和PR。评判90Y微球放射栓塞治疗后肝脏恶性肿瘤反应大多采用改良实体瘤反应评价标准法（mRECIST）［7］。

1.4.4 严重并发症 按照美国介入放射协会指南，并发症共分为A～F 6个等级。严重并发症是指3级及以上的并发症，即需要治疗或收住院［8］。

1.5 统计学方法

采用Rewman5.3统计软件对不同研究结果的原始数据进行收集、合并以及统计分析，即metaanalysis（荟萃分析）。由于大部分文献为非随机对照研究，我们采用随机效应模型分析，可最大程度地减小研究间异质性对荟萃分析结果的影响。计算各研究及合并数据的RR值及其95%CI，绘制森林图，显示各研究结果及其特征。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本数据分析

经过筛选，共有10篇符合标准的临床研究文献纳入该系统性综述及荟萃分析［9-18］。2篇研究为随机对照临床试验，8篇为非随机对照试验。纳入的10篇共计有1 572例患者（男1 222例，女350例），TARE组488例，TACE组1 084例（表1）。共有8篇研究包含了Child-Pugh分级信息，其中纳入的Child-Pugh A级患者为68%（484/711）。9篇文献可获取中位生存时间，表1显示的TARE组中位生存时间范围为6.0～41.2个月，TACE组为6.0～19.2个月。纳入文献的总体观察性研究质量为中高等级，而随机对照研究总体质量属于中低级（表2）。

表1 纳入文献基本情况（TARE与TACE）

表2 文献质量评价

2.2 OS的荟萃分析

纳入文献中有5篇文献报道了两组患者1年OS。这5篇文章总共纳入303例患者，TARE组143例，其中84例患者生存超过1年（58.7%）；TACE组160例，其中87例患者生存超过1年（54.3%）。1年总生存率TARE与TACE差异并无统计学意义（RR＝1.04，95%CI：0.86，1.25，P＝0.71）（图 1）。

纳入文献中有3篇文献报道了两组患者3年OS。这3篇文章总共纳入204例患者，TARE组103例，其中47例患者生存超过3年（45.6%）；TACE组101例，其中15例患者生存超过3年（14.8%）。TARE组3年OS高于TACE组，差异有显著统计学意义（RR＝3.08，95%CI：1.86，5.12，P＜0.000 1；图 2）。

2.3 1年PFS的荟萃分析

纳入文献中有4篇文献报道了两组患者接受治疗后1年PFS结果。这4篇文章总共纳入403例患者，TARE组203例，其中 115例患者（56.5%）达到1年PFS；TACE组200例，其中87例患者达到1年 PFS（43.5%）。 TARE 组优于 TACE（RR＝1.26，95%CI：1.05，1.51，P＝0.01；图 3）。

2.4 肿瘤治疗反应率的荟萃分析

图1 1年期OS的荟萃分析结果

图2 3年OS的荟萃分析结果

图3 1年PFS的荟萃分析结果

图4 肿瘤治疗反应率的荟萃分析结果

纳入文献中有7篇文献报道了两组患者接受治疗的实体肿瘤客观反应率。这7篇文章总共纳入1 349例患者，TARE组387例，其中219例患者对治疗有反应（56.5%）；TACE组962例，其中566例患者对治疗有反应（58.8%）。两者在肿瘤治疗反应方面差异无统计学意义（RR＝0.97，95%CI：0.73，1.30，P＝0.86；图 4）。

2.5 严重并发症发生率的荟萃分析

纳入文献中有6篇文献报道了两组患者的严重并发症发生率。这6篇文章总共纳入578例患者，TARE组286例，其中74例患者出现严重不良反应（25.8%）；TACE 组 292例，其中 104例（35.3%）患者出现严重不良反应（＞C级）。虽然TARE组严重不良反应发生率低于TACE组，但两组差异并无统计学意义（RR＝0.76，95%CI：0.44，1.30，P＝0.32；图 5）。

图5 严重并发症发生率的荟萃分析结果

3 讨论

到目前为止，无论欧、美还是亚洲国家的临床指南都建议对早期HCC进行根治性治疗，包括外科手术，肝移植以及消融［19-20］。但是，有70%患者在确诊HCC时已是中、晚期而无法进行任何根治性治疗［21］。同时，大多数指南将TACE作为治疗手术不可切除，或巴塞罗那HCCⅡ级和Ⅱ级以上不可消融的中、晚期患者的方法（BCLC；stage B 和 C）［19，22-23］。有多个前瞻性随机临床试验已经证明，接受TACE患者，无论使用多柔比星或者顺铂，都要比单纯支持疗法的生存率要高［24-25］。同时，TACE不仅能使部分患者降级而成功进行肝移植手术［26-28］，还可以延长患者等待肝移植的时间［29］。

自从美国食品药品监督管理局（FDA）于1999年批准90Y玻璃微球用于治疗HCC以来，90Y微球放射栓塞已经成为治疗中、晚期患者的一种新的重要手段。90Y放射栓塞技术是采用动脉插管的方法将带有90Y核素的玻璃或树脂微球选择性地灌注到肿瘤组织，通过内照射对肿瘤细胞产生杀伤作用［30-31］。90Y微球在治疗HCC中越来越受到医患的关注，无论是中、晚期患者，还是对于刚刚超过手术或肝移植临界较早期的患者都取得了较为明显的效果［32］。其有效性和安全性被越来越多的研究证实［6，9］。我们进行荟萃分析的主要目的是为了比较TARE与TACE在治疗HCC当中的有效性和安全性。

本研究所纳入的文章有2篇为随机对照临床试验研究，其余研究为非随机对照试验。其中有3篇文章报道了3年期患者总体生存率，共纳入204例患者，TARE组103例患者，其中47例患者生存超过3年（45.6%）；TACE组101例患者中仅15例患者生存超过3年（14.8%）。另外有4篇文章报道了患者1年期PFS。TARE组203例患者，其中115例患者达到1年期肿瘤PFS（56.5%）；TACE组200例患者，其中87例患者达到1年期PFS（43.5%）。经荟萃分析发现，TARE的1年肿瘤PFS以及3年OS都明显优于TACE。这一结果的意义在于，任何治疗肿瘤手段的最终目的在于控制肿瘤的生长和延长患者的总体生存时间，因而，TARE可以作为1种新的治疗中晚期HCC患者的手段。同时，TARE的优势可以为部分符合肝移植条件的患者赢得更多的时间。 Lewandowski等［18］将 TARE 和 TACE 两种方法对肿瘤进行降级的有效性进行了比较。在总共86例患者中（每组各43例），TARE将T3转化为T2的降级率为58%，而TACE为31%；同时，TARE的总生存率为41.6个月，而TACE为19.2个月（P＝0.008）。

然而，Xing 等［33］曾对 TACE 和 TARE 进行了系统分析报道，研究结果表明TACE与TARE治疗HCC的有效性和生存率差异无统计学意义。需要注意的是，接受90Y微球治疗的患者往往在TACE失败后作为补救治疗手段，因而临床上有低估90Y的有效性和生存率的倾向。

HCC合并门脉癌栓是公认预后不良的指标，通常也被认为是手术、肝移植或TACE的禁忌证。尽管TARE在晚期患者中的疗效有限，但其不受是否合并有门脉癌栓的限制。Salem等［6］对291例接受TARE治疗的患者进行了对照研究，发现Child-Pugh A级的患者无论是否有门脉癌栓都可以从TARE治疗中获益，但Child-Pugh B级合并有门脉癌栓的患者则预后不良，其平均生存期仅为5.6个月。

本分析结果显示，286例接受TARE治疗患者出现严重不良反应的发生率为25.8%；而292例接受TACE治疗者出现严重不良反应率为35.3%。大量文献和临床经验表明，TARE的毒性反应明显低于TACE，因而在欧美国家作为日间手术，术后不需要入院观察和治疗［14-15］。 Kooby 等［16］按照国立癌症研究院的毒性标准对44例接受TACE和27例接受TARE进行比较，发现TACE所产生的毒性反应远远高于TARE，尤其是血液学方面的毒性作用只发生于TACE治疗的患者。Salem等［14］报道接受TACE治疗的患者其腹痛和转氨酶异常的发生率明显高于TARE。值得注意的是，TARE并没有引起更多的不良反应，也没有治疗相关的死亡病例发生，所以其安全性也不亚于TACE。

本研究纳入了所有比较TARE与TACE治疗不可切除HCC的相关文献，纳入的患者样本量较大，统计结果具有一定的证据强度。但本研究也同时具有以下不足：①同时纳入观察性研究与随机对照研究进行荟萃分析可能使得研究间异质性加大；②两篇随机对照临床试验纳入的样本量较小，证据强度不够；③主要研究在美国进行，其他国家尚缺乏相关研究。为了解决以上问题，我们采用了随机模型进行荟萃分析，以尽可能地减小研究间异质性对荟萃结果的影响。

综上所述，相较于TACE，TARE可显著提高不可切除HCC患者1年PFS以及3年OS，且并未显著增加患者严重并发症的发生率。因而，TARE是治疗中晚期HCC的一种有效和安全的方法。希望未来有更为长期的随机对照临床试验，以进一步证实TARE是否可以确切提高不可切除HCC患者的中长期生存率。