N氨基末端脑钠肽前体与冠状动脉造影后对比剂肾病相关性研究

卢海燕， 吕玲春， 沈珈谊， 徐 剑， 吴小燕， 韦铁民， 纪建松

对比剂肾病（CIN）是对比剂增强CT检查及心血管介入诊疗中的一种严重并发症［1］，不同人群、不同增强CT类型、不同血管诊疗技术均影响其发病率［2-4］。 对于冠状动脉造影（CAG）检查患者，如不能早期发现肾功能损害并及时采取相应措施，则可导致肾衰竭，不仅延长住院时间，增加医疗费用，且增加近期和远期死亡率。血清肌酐（SCr）水平是目前判断CIN金标准，却不是早期发现肾损伤的标志物［5］，预测性差。目前我国冠心病发病率仍呈井喷趋势，随着胸痛中心迅速建设，很多胸痛患者会接受急症CAG检查，寻找一项能迅速及时识别CIN高危风险的客观可靠的生物学标志物为当务之急［6-8］。血清N氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是心脏和肾脏功能生物标志物［9-10］，少数研究初步显示其与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者CIN发生相关，但多为PCI术后检测［11-12］。本研究探索CAG前NT-proBNP水平是否是独立预测CAG后发展为CIN的可靠有用的生物标志物，以便为筛查出CIN高危患者提供简便有效的检测方法。

1 材料与方法

1.1 研究对象

纳入2014年6月至12月在丽水市中心医院接受急症CAG检查、基础肾功能正常的228例急性胸痛住院患者为研究对象。任何肾毒性药物（二甲双胍、非甾体类抗炎药物）在CAG后均暂停。CIN定义为对比剂给药后72 h内血清SCr浓度与基线值（CAG前）相比升高25%，或绝对值升高44.2 μmoL/L（0.5 mg/dL）以上［5］。 CAG 前 1 周内曾接受对比剂相关诊疗，肾功能异常，长期腹膜透析/血液透析或肾移植，服用二甲双胍、非甾体类抗炎药、氨基糖苷类或乙酰半胱氨酸，严重慢性心力衰竭（美国纽约心脏病协会NYHA心功能分级≥3级）患者均被排除。全部患者均应用低渗对比剂碘克沙醇（优维显370）注射液（H20130520，德国 Bayer公司）。 本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 数据收集与相关指标检测

收集患者年龄、性别、吸烟史、服药情况、基础疾病史、血压，以及CAG前高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、血清总胆固醇（TC）、空腹血糖（FBS）、脑钠肽（BNP）。 所有患者 CAG 前 24 h 内分别检测 NT-proBNP、SCr、胱抑素（Cys）C、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA），CAG 后 24、48、72 h 检测 NT-proBNP、SCr、BUN、UA， 并根据肾脏疾病膳食改良（MDRD）公式计算肾小球滤过率估计值（eGFR），即eGFR（mL·min-1·1.73 mm-2）＝186×［SCr（mg·dL-1）］－1.154×［年龄（岁）］－203×（0.742，若女性）［13］。

采用Cobas h232型全自动电化学发光免疫分析仪（瑞士Roche公司）检测NT-proBNP，最低和最高检测限度为5.00～35.00 pg/mL。采用MODULE P800型全自动生化分析仪（瑞士Roche公司）检测BNP、SCr、BUN、UA、Cys C、FBS、HDL、LDL、TC。 所有样本均由熟练人员采集分析。

1.3 CAG

采用利多卡因局部麻醉，首选经桡动脉穿刺，次选经股动脉穿刺，全身肝素化后导丝引导下送入动脉鞘管至冠状窦口；采用低渗碘克沙醇（优维显370）注射液（H20130520，德国 Bayer公司）×100 mL规格行常规左右冠状动脉CAG；术毕局部加压包扎，经股动脉穿刺者局部制动12 h。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件作统计学分析。计量资料用成组 t检验，以均数±标准差（±s）表示；计数资料用χ2检验或Fisher精确检验，以百分比表示；相关危险因素用Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

入选228例住院接受急症CAG检查的急性胸痛患者中36例发生CIN，发生率为15.79%，192例未发生CIN。CIN组男14例，女22例，平均年龄（68.21±7.50）岁；非 CIN 组男 122 例，女 70 例，平均年龄（62.94±9.85）岁。两组中有吸烟史 130例（57.02%），伴糖尿病 38例（16.67%），伴高血压 32例（14.04%）。 见表 1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 CAG前各项生化指标比较

CAG 前 CIN 组、非 CIN 组 BNP、eGFR、SCr、BUN、UA、Cys C、FBS、TC、HDL、LDL 差异均无统计学意义（P＞0.05）；NT-proBNP 分别为（1 065.41±275.08） pg/mL、（533.02±489.32） pg/mL，CIN 组显著增高（P＜0.001），见表 2。

表2 两组患者CAG前各项生化指标比较

2.3 NT-proBNP预测CAG后发生CIN评价

CAG前建立NT-proBNP模型，受试者特征曲线（ROC）的曲线下面积（AUC）为 0.821（95%CI＝0.768～0.875），提示预测CIN发生的灵敏度为77.8%，特异度为78.0%（图1）。

图1 CAG前NT-proBNP模型ROC曲线

2.4 CIN危险因素回归分析

选取表1、2中有统计学差异的数据作进一步Logistic回归分析，发现高龄和NT-proBNP升高是CIN发病危险因素（表3），NT-proBNP升高患者CIN发病率比正常患者高2.42倍，高龄患者发病率比低龄患者高3.58倍。

表3 Logistic回归分析CIN危险因素

2.5 NT-proBNP与CAG相关性分析

CAG前NT-proBNP与CAG后SCr升高及升高绝对值相关性分析显示，SCr 24 h升高组、正常组患者CAG前NT-proBNP水平分别为（655.20±512.18）pg/mL、（471.09±422.12） pg/mL， 升高组显著高于正常组（Z＝2.25，P＝0.03）。Pearson 相关性分析显示，CAG前NT-proBNP与SCr升高绝对值有相关性（n＝228，OR＝0.17，P＝0.01）。结果表明，CAG 前NT-proBNP不仅与CIN发病有关，而且与SCr升高绝对值直接相关。

3 讨论

对比剂造成的肾脏急性损伤是各种炎症、代谢异常和免疫损伤等多种途径，使肾小球滤过膜和肾小管发生功能性、结构性损伤的缘故［14］。SCr检测可反映肾小球滤过功能并粗略估计有效肾单位数量，属肾损伤定量检测，其操作方法简便，干扰因素较少，临床上常以SCr升高作为急性肾损伤诊断标准。但SCr不能作为预测或早期发现肾损伤的标志物［5，7-8］。一些研究发现对比剂剂量与肾小球滤过率比值、Cys C和同型半胱氨酸（Hcy）对早期预测CIN发生有一定价值［15-19］，然而这些指标受检测稳定性、饮食和自身代谢等因素影响，均未在临床上得到推广。

NT-proBNP是目前临床上广泛用于呼吸困难患者鉴别诊断的生物标志物［20-21］，其不仅与收缩和舒张性心力衰竭有关，还与慢性肾病和贫血相关。有研究显示，NT-proBNP值和Mehran风险评分［22］预测CIN有较高一致性［23-24］，即两者预测CIN价值相似。Mehran风险评分包括8个变量，NT-proBNP则是一种检测方便、重复性强的标志物。目前关于PCI相关CIN研究也提示NT-proBNP与CIN有关［11-12］。然而 NT-proBNP与CIN的病理生理学机制仍不完全清楚，有几种机制如压力或容量负荷，心肌缺血或梗死抑制心肌收缩力，降低心输出量，影响血流动力学造成肾脏灌注不足和肾脏损伤，触发肾素-血管紧张素系统和交感神经系统激活等，可能在CIN发生发展中起着重要作用［25-26］。高NT-proBNP水平反映出不利的血流动力学参数、心肌功能障碍和神经激素系统激活，均可促进CIN发生发展。因此，NT-proBNP可能是心脏-肾脏中心轴。

本研究显示，CAG受检患者高龄、伴高血压、伴糖尿病易发生CIN；同时CIN组、非CIN组CAG前年龄、NT-proBNP差异均有统计学意义，CAG前SCr、Cys C、eGFR、BNP、FBS、TC、HDL、LDL、UA 差异均无统计学意义。进一步Logistic回归分析显示高龄、CAG前NT-proBNP升高是CIN发病危险因素，NT-proBNP水平升高患者比NT-proBNP水平正常患者在CAG后发展为CIN概率高2.42倍，表明CAG前NT-proBNP水平预测CIN发病有一定价值。这些结果提示NT-proBNP作为对比剂应用前筛查CIN高风险患者的标志物，可能优于SCr、Cys C和eGFR。为了进一步分析CAG前NT-proBNP预测CIN价值，本研究建立NT-proBNP模型，其AUC为0.821（95%CI＝0.768～0.875），提示 CAG 前 NT-proBNP预测CAG后发展为CIN存在较高灵敏度（77.8%）和特异度（78.0%）。本研究还观察到CAG 24 h后SCr升高组CAG前NT-proBNP水平显著高于SCr正常组，进一步Pearson相关性分析发现CAG前NT-proBNP与SCr升高绝对值也呈正相关（P＜0.05），表明CAG前NT-proBNP不仅与CIN发病有关，而且与SCr升高绝对值直接相关，提示CAG前NT-proBNP可能与CIN严重度存在一致性。

本研究存在一些局限性：①评估CIN时间为CAG后72 h内，可能会错过72 h后才出现的肾功能损害情况；②样本量有限，且对急性胸痛患者采用NYHA分级评估心力衰竭存在较多主观性，可能低估心力衰竭级别；③CAG前SCr值正常时不能肯定肾功能完全正常，可能会造成患者CIN发生比例偏高。

总之，本研究结果显示CAG前NT-proBNP检测有助于发现和预测急症CAG患者发生CIN风险。术前NT-proBNP对CAG受检患者是一独立预测CAG后发生CIN的简便、可靠有用的生物学标志物。术前NT-proBNP水平越高，发生肾功能损害可能越严重。