低氧诱导因子1α在急性肺损伤发病机制中的研究进展

江林敏，熊 彬，李 多

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.西南医科大学附属医院，四川 泸州 646000)

低氧诱导因子(HIF)是缺氧时哺乳动物体内产生的重要转录调节因子，是由HIF-和HIF-两个亚基组成的异二聚体。HIF有不同的亚基(HIF-1、HIF-2和 HIF-3)、相同的亚基。HIF-是HIF家族成员的共同亚基，属于结构性表达亚基，在细胞核中持续表达，不受氧浓度调节和影响；HIF-1是氧调节蛋白，属于功能性亚基，在常氧下降解，而在低氧时广泛表达。文献表明[1]，在氧浓度>5%时，HIF-1基因上的氧依赖结构域(ODDD)经脯氨酰羟化酶(PHD)羟基化后，通过与泛素E3连接酶pVHL蛋白结合，然后被蛋白酶所降解。然而在氧浓度<5%条件下，脯氨酰羟化酶(PHD)的活性本身会被抑制，线粒体的电子传递链也会受到抑制，另一方面由于其代谢产物乳酸、丙酮酸等堆积，也会抑制脯氨酰羟化酶，使HIF-1降解减少而稳定表达，转入细胞核内，与HIF-1亚基结合；然后通过与转录共同活化因子CBP和 p300的结合，启动子低氧反应元件(HRE)基因的表达。而目前已知的HIF-1靶基因有50多种，包括血管内皮生长因子(VEGF)、诱导性一氧化氮酶(iNOS)、促红细胞生成素(EPO)、葡萄糖转运子(GLUT)、CD39、CD73等多种靶基因的表达。

急性肺损伤是危重病人常见的一种临床综合征，也是危重病人死亡的常见病因，其主要临床表现是顽固性低氧血症及呼吸衰竭，而其发病机制主要是多种炎细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、血小板)及其释放的炎性细胞因子介导的炎症反应，导致的肺微血管通透性增高、肺泡腔渗出液体进一步导致非心源性肺水肿。虽然肺是机体含氧最丰富的器官，但在急性肺损伤发生时，炎症引起肺泡上皮细胞以及血管内皮细胞的破坏，肺的通气换气功能受影响，肺组织细胞的氧分压会迅速降低，从而使机体启动低氧反应，表达低氧诱导因子HIF-1，而HIF-1则进一步调节靶基因的表达参与急性肺损伤的发生发展[2]。由于目前急性肺损伤的发病机制不完全清楚，致使临床上没有特异性的治疗方法，因此寻找新的有效治疗方法迫在眉睫，本文就HIF-1在急性肺损伤发病机制中的研究进展做一综述，以期为急性肺损伤的治疗探索新途径。

1 HIF-1相关的急性肺损伤发病机制

研究表明缺氧本身可以通过影响线粒体电子传递复合体，导致细胞内ROS水平升高[8]。同时缺氧通过NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶等增加ROS水平。Ma等[9]的实验发现，白藜芦可以通过抑制HIF-1从而抑制酒精性脂肪肝小鼠线粒体产生的ROS，起到抗氧化、抗炎的治疗作用，而产生的ROS又是使HIF-1稳定表达的必要条件。一项关于LPS所致大鼠急性肺损伤的实验表明[10]，汉黄芩素可以通过抑制HIF-1和NNF-B减少氧化应激相关酶SOD、MAT，以及炎症因子TNF、IL-1，从而产生和地塞米松治疗急性肺损伤相似的作用，但副作用更少。

腺苷是参与细胞代谢活动、酶反应、细胞修复等过程的重要细胞因子之一。其中腺苷A2B受体可以在炎症反应、缺血、缺氧等病理状况下被激活，进一步激活腺苷酸环化酶(AC)，产生细胞第二信使，发挥抗炎作用[11]。Hart等[12]研究大鼠小肠缺血再灌注模型也发现HIF-1激活剂DOMG可以产生保护性作用，而在缺乏腺苷A2B受体的大鼠体内却不能。Thiel等[13]研究细菌感染的大鼠在吸入100%纯氧情况下比吸入21%常氧情况下的大鼠病死率高5倍，考虑可能减少了腺苷的抗炎作用，扩大了肺部损伤。

2 急性肺损伤的治疗

尽管危重病人的治疗有所改善，但急性肺损伤的医院病死率仍然高达40%左右[17]，可能与临床对ALL/ARDS的治疗主要以病因治疗以及对症支持治疗为主有关。而支持治疗中主要以机械通气为主，强调小潮气量、最佳PEEP等保护性通气机制，长久的辅助通气虽保证了患者的氧合，但呼吸机相关的肺损伤也无可避免，其中呼吸机相关的肺炎也成为患者死亡的重要因素[18]，而无法脱机也是影响病人痊愈的另一个重要因素。

另一方面，糖皮质激素作为一个经典的抗炎药，理论上可通过抑制中性粒细胞的活化、抑制成纤维细胞的增殖及胶原的沉积，从而抑制免疫、抑制炎症及后期的纤维化过程，从多个环节阻止疾病的发生发展。Vettorazzi等[19]研究表明，地塞米松还可通过糖皮质激素受体(GCS)上调巨噬细胞SPHK1基因的表达，使血液中SPHK1基因的酶促产物S1P水平增高，从而保护内皮屏障功能，减缓疾病进程。但全身大量使用糖皮质激素是否会增加感染等并发症的风险，以及对远期死亡率的干预仍缺乏大样本、多中心的临床研究[20]。

3 总结及展望

截至目前，急性肺损伤仍然是导致急危重病患者死亡的主要原因之一，找到一种新的、有效的治疗方式将会给患者带来极大的生存希望。以往的治疗方法，在治疗病人的同时，往往对其造成损伤或者有较大副作用。鉴于急性肺损伤同时存在炎症和缺氧的病理生理过程，低氧诱导因子稳定表达，因此在急性肺损伤早期，通过抑制HIF途径减少炎症因子、ROS的释放，从而有望减少肺损伤。而在急性肺损伤晚期，增加HIF-1的表达，从而增强腺苷A2B通路，或者通过增强血管生成、红细胞生成、糖酵解等生理过程，可能会为急性肺损伤患者的治疗提供新的途径，需要大量的临床研究进一步探讨。