对多发伤是否增加术后早期认知功能障碍风险的前瞻性队列研究

王润佳，王公明，张孟元

多发伤是指在同一致伤因子作用下，引起身体两处或两处以上解剖部位或脏器的创伤，其中至少有一处创伤可危及生命。术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指患者在麻醉、手术后出现的记忆力、集中力、信息处理能力等大脑高级皮层功能的轻微损害[1]。术后早期POCD往往预示术后远期认知功能损害风险升高，而术后远期认知功能损害与患者生活质量下降和工作能力减退明显相关，且POCD的发生也预示患者死亡风险升高[1]。POCD发生与中枢神经炎症反应有关。研究表明，POCD 发生时，实验对象皆存在循环系统中炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)增加或中枢神经炎症因子表达上调[2]。且创伤后患者体内丝裂原激活的蛋白酶(p38MAPK)激活，TNF-α、IL-1和IL-6 的表达水平均迅速上调[3]。多发伤与POCD的关系尚未见报道。本文旨在验证多发伤与全麻患者早期POCD的关系，为提高患者术后生存质量提供参考。

资料与方法

本研究为观察性前瞻性队列研究。研究方案经山东大学附属省立医院伦理委员会批准(批号：2017-231)，符合流行病学观察研究(Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology ，STROBE)声明。

1 病例征集

收集2017年12月—2018年5月山东大学附属省立医院多发伤患者及非创伤择期手术全身麻醉患者各60例，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅱ～Ⅳ级，损伤严重程度计分法(ISS)评分≥5分。入选患者年龄为18～70岁，分为多发伤组和非创伤组。所有患者均按笔者医院常规行静吸复合全身麻醉。麻醉方案如下：诱导前使用戊乙奎醚0.5mg；入室后泵入右美托咪定1μg/kg持续10min以上，使用依托咪酯0.15～0.3mg/kg、舒芬太尼15～25μg不等、顺式阿曲库铵20mg、艾司洛尔10～40mg不等、咪达唑仑2mg诱导；切皮前根据患者生命体征及手术特点追加舒芬太尼，术中以丙泊酚、七氟醚和顺阿曲库铵维持，维持呼气末二氧化碳在35～45mmHg之间，缝皮前停用所有药物。术中监测心电波形、血氧饱和度、有创动脉压，按需行血气分析。术中根据患者监测指标使用麻黄碱、阿托品、去氧肾上腺素、尼卡地平等心血管活性药物。术毕转回原病房或ICU。术毕均使用笔者医院常规机械静脉镇痛泵(昂丹司琼8mg+氟比洛芬酯100mg+布托啡诺10mg+生理盐水共100mL)。

排除的病例为：合并颅脑损伤，行心外科和神经外科手术，既往有精神及神经系统病史的患者；术前经简明智力状况检查表(MMSE)检查证实已存在认知功能障碍者(文盲小于17分、小学小于20分、中学以上小于24分)；近期服用抗精神病或抗抑郁药物的患者；无法通过语言正常交流或交流困难的患者；术中出现严重低血压或低氧血症的患者；及不同意参与此实验者。

2 数据收集

术前对患者行ISS评分。由专人分别于术前1、3、5d采用MMSE 评估患者认知功能，并收集患者受教育年数、年龄、性别、是否合并慢性病、过敏史、全麻手术史、本次麻醉时间、舒芬太尼用量、是否输非自体血等数据。

3 数据评估

分别计算参与试验的多发伤组和非创伤组患者术前得分，按“国际术后认知功能障碍研讨组(ISPOCD)”提出的Z计分方法判断。具体为：(1)计算对照组在MMSE中的前后2次差值，取其平均值(M)作为学习效应，其中学习效应定义为：反复进行同一量表测试导致患者可能因熟悉量表内容而得出假性分数增加的估计值；(2)计算受试组前后2次量表的差值，减去学习效应M即为实际差值[4]。定义Z=受试者量表得分实际差值/对照组同种量表得分差值的标准差，Z分值越大说明术后测试的成绩较术前下降越大，以Z≥1.96判为异常[4]。

4 统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件进行分析。分类变量采用单样本Binomail检验或卡方检验，连续变量采用独立样本t检验。检测要加入Logistic回归的连续变量的共线性。以上文所述是否发生术后认知功能异常为标准，将MMSE分值转化为二分类变量(Y)。再将单因素分析得到有显著统计学差异(P<0.05)的因素行Logistic回归分析，以确定多发伤与POCD的关系。

结 果

调研期间共120例患者入选。排除术中长时间低血压和低氧血症(5例)、术后无法配合问卷(2例)及信息不完整病例(2例)后剩余111例患者参与统计分析，其中非创伤组患者54例，多发伤组患者57例(图1)。经Z计分[4]法判断，术后3d，非创伤组有11例患者出现认知功能异常[20.37%(95%CI 15.14～26.83)]，多发伤组有19例[33.33%(95%CI 20.85～48.03)]；术后5d，非创伤组5例患者异常[9.26%(95%CI 3.71～15.62)]， 多发伤组9例[15.79%(95%CI 8.93～22.30)]。参与患者人口学特征见表1，围手术期特征见表2。ISS评分见表3。

将收集的数据行假设检验，得出合并多发伤(P=0.001)、年龄(P=0.002)、过敏史(P=0.004)、全麻手术史(P=0.019)、受教育年数(P=0.039)、舒芬太尼用量(P=0.036)、是否输非自体血(P=0.001)差异有统计学意义。最终有7项因素进入logistic多因素回归模型：年龄、过敏史、全麻手术史、受教育年数、合并多发伤、是否输非自体血、舒芬太尼用量。将术后3dMMSE评分和术后5d评分分别评估。多因素分析结果显示，合并多发伤(OR 3.01,95%CI 2.08～5.12，P=0.001)、年龄(OR 4.60,95%CI 1.92～8.11,P=0.010)、舒芬太尼用量(OR 1.39,95%CI 1.05～1.97,P=0.027)为术后3d认知功能异常的独立危险因素，受教育年数(OR 0.63，95%CI 0.52～0.74，P=0.041)为保护因素；合并多发伤(OR 2.84,95%CI 1.35～4.18,P=0.002)、年龄(OR 3.89,95%CI 2.51～7.87,P=0.013)为术后5d认知功能异常的独立危险因素，受教育年数(OR 0.57，95%CI 0.44～0.80，P=0.036)为保护因素。见表4。

图1 筛选病例流程

表1 患者人口学特征

表2 患者围手术期特征

表3 多发伤组伤情评价

表4 术后认知功能的影响因素

讨 论

本研究显示，合并多发伤可增加全麻患者术后早期认知功能障碍的风险。POCD的发生是多因素作用的结果，包括年龄、受教育水平、脑血管病、术前认知功能损害、糖尿病、高血压、肝肾疾病等，诱发因素包括手术方式、麻醉方式、全身麻醉深度、全麻药、围手术期其他用药、体外循环等[1]。Monk等[5]2008年的研究表明，出院时36.6%的年轻人(18～39岁)、30.4%的中年人(40～59岁)和41.4%的老年人(≥60岁)发生了POCD。1998年Moller等[4](ISPOCD)的一项大型前瞻性研究，研究了1 218例全麻下行非心脏大手术的老年患者POCD的发生率，发现术后1周POCD发生率为25.8%，术后3个月时为9.9%，均明显高于对照组非手术的正常人。

笔者发现，多发伤患者早期POCD发生率高于Moller等的前瞻性研究而低于Monk等的发现，其原因可能如下：(1)创伤后患者体内p38MAPK激活以及炎症因子TNF-α和IL-6 的表达水平都迅速上调，且都与创伤程度呈正相关[3]，而中枢神经系统炎症反应、炎症因子增多正是POCD发生的原因之一。(2)患者术前受到严重创伤打击，伴有失血、疼痛等不良刺激，术前休息差，心理也受到一定的创伤，可能影响MMSE评分。(3)合并高位颈髓损伤或肺挫裂伤等胸部创伤的患者，术前呼吸被抑制，一定程度上影响了脑氧供。脑部缺血缺氧可以直接导致脑细胞代谢异常，从而导致POCD。Casati等[6]针对腹部非血管手术的老年患者进行了前瞻性队列研究，术中进行连续脑氧饱和度(rSO2)监测，发现术后早期认知功能减退发生率的增加以及住院时间的延长皆与rSO2的下降有关。(4)组织灌注不足：患者大量失血，心脑等重要脏器灌注不足或超过脑血管的自主调节范围，间接影响脑氧供。(5)右美托咪定作为笔者医院麻醉科常规使用药物，其改善术后谵妄、降低术后认知功能异常的效应已被证实[7]，这可能是低于Monk等的发现的原因。

既往对阿片类药物的研究表明，此类药物在炎症反应中起着重要作用。吗啡的免疫抑制作用已被证实，且据多项研究报道芬太尼也有类似的效果[8]，而炎症因子与POCD的发生密切相关。舒芬太尼与芬太尼同属阿片类药物，镇痛效应比芬太尼强大。本实验研究发现舒芬太尼用量是术后3d认知功能异常的危险因素。既往研究表明高剂量阿片类药物增加术后谵妄的风险[9]。而Silbert等[10]认为，在冠脉搭桥手术中，高剂量芬太尼与术后3～12个月的POCD发病率没有任何关系。阿片类药物与POCD的关系仍存在争议，需进一步研究。

既往研究证实年龄是POCD的危险因素之一[4]，本研究也证实了这一点。随着年龄的增加, 中枢神经系统功能开始退化, 全身麻醉可通过诱导神经元细胞凋亡继而导致神经退行性病变[11]，加速了退化，从而高龄患者更容易发生术后认知功能障碍。 既往研究显示，受教育年限多不易发生POCD[4]。Newman等[12]发现，教育可通过在大脑新皮质区募集神经细胞以增加突触的密度,增加神经元之间的传递，从而减少认知功能损害的信号。本次研究中发现，受教育年数多的患者更能理解量表中的问题，更能配合问卷调查，这可能是此类患者术后MMSE评分高的原因之一。

本研究存在以下局限；(1)笔者只在术前1d、术后第3天和第5天对入选患者行MMSE评估，未观察多发伤患者远期预后的影响；(2)受研究条件限制，未能监控多发伤组和非创伤组患者的麻醉深度，也没有检测脑氧饱和度，未能完全控制与本研究相关的影响因素；(3)部分多发伤患者术后入ICU进一步治疗，现已有证据表明ICU停留时间与POCD有关[13]，本研究未能排除该影响因素；(4)本研究为单中心研究，可能存在选择偏倚；(5)样本量没有足够大。

综上，合并多发伤可增加全麻患者术后认知功能异常的风险，其他危险因素有年龄、舒芬太尼用量，受教育年数为保护因素。