血清Hcy和NSE水平与首发精神分裂症患者认知功能的相关性分析*

蓝永乐,李介华,温雪仪,王育红,邓爱萍,梁大立,叶志兰

(广东省清远市人民医院/广州医科大学附属第六医院：1.检验中心；2.精神卫生中心 511518)

精神分裂症是一种尚未明确病因的精神疾病，患者在思维、行为和情感等多方面存在障碍，并将精神活动与环境不协调作为特征。一般患者仍具有清晰的意识和尚好的智力，但有部分患者会出现认知功能损伤。据有关报道，儿童精神分裂症患者深受认知功能障碍影响[1]。据文献报道，同型半胱氨酸(Hcy)具有神经毒性可促进神经细胞凋亡作用[2]。精神分裂症患者的血清Hcy水平可能与认知功能障碍有关，但首发的精神分裂症患者的血清Hcy与认知功能的关系，人们对此的看法各有异同[3]。近年来据研究资料报道，精神分裂症患者的脑部受到器质性损伤，神经元特异性稀醇化酶(NSE)对精神分裂症发病的影响也引起学者的重视，该物质是存在于神经组织和神经内分泌组织中一种细胞内蛋白质[4]。国内对首发精神分裂症患者血清中的Hcy和NSE水平与精神分裂症发病及认知功能的相关性研究报道尚较少。本研究就血清Hcy和NSE水平对首发精神分裂症患者认知功能的相关性进行探讨分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2013年3月至2016年3月本院精神卫生中心首次发病、未服药的100例精神分裂症患者为A组，并选取来本院体检中心体检的健康志愿者80例作为B组。纳入标准：患者符合《中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)》[5]中精神分裂症的诊断标准，且阳性与阴性症状量表(PANSS)总分在60分以上；患者入院时未曾服用过药物或者入院时已停药2周以上；能正常饮食，无高蛋氨酸饮食等饮食史；文化程度均在初中以上；无脑炎、癫痫等已知的脑器质性疾病史及内分泌代谢障碍等严重系统性疾病；能独立完成测试内容；B组是健康人群。参与本研究的患者均征得本人和家属的同意并签署知情同意书。A组患者100例，其中男65例，女35例，年龄(38.26±3.52)岁；B组志愿者80例，其中男50例，女30例，年龄(37.83±3.32)岁。两组患者性别、年龄、文化水平等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对患者采用单一非典型抗精神病药物和行为治疗，为期12周。治疗前和患者家属沟通协商，由家属选定非典型抗精神病药物(氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平等)中的1种给患者服用，并在治疗期间根据病情可以加用苯二氮卓类药物，治疗期间患者按统一食谱进食。

1.2.2临床疗效评定 采用阳性与阴性症状量表(PANSS)、简易精神状况检查表(MMSE)对患者治疗前、治疗8、12周后各进行1次测评。PANSS总分的减分率在75%以上的为显效；在25%以上的为有效；小于25%的为无效。

1.2.3认知功能评定 患者在治疗前和治疗8、12周后采用6种神经心理测验各进行1次评定；B组只进行1次评定。(1)词汇流畅度测验：在1 min内尽可能多的说出动植物和家具的名称，统计总数，评测患者语言流利程度；(2)数字广度测验：要求患者在听到数字后，按照顺序背出，并逆顺序背出，评测患者短时间内的记忆力和注意力；(3)视觉再生测验：来自韦氏成人记忆量表中国修订版，给患者观看几个图案后要求其还原图案，评测患者短时间内的记忆力、空间结构和手指运动能力；(4)相似性测验：量表来自韦氏成人智力量表中国修订版，给患者两个事物或名词，要求找出其共同性，评测患者抽象思维和概括能力；(5)木块图测验：该量表来自韦氏成人量表，给患者红白两色且形状相同的积木，要求患者按图案拼砌积木，评测患者空间知觉和视觉运动协调能力；(6)威斯康星卡片分类测验(WCST)：患者通过改良微机版WCST对4张刺激卡片和48张卡片进行分类，屏幕显示卡片分类的正确与否，记录屏幕显示的正确数、错误总数、持续性错误数、随机错误数及完成分类数，评估患者灵活性和执行能力。

1.2.4血清Hcy和NSE水平的测定 B组患者在空腹时取静脉血2 mL；A组患者在治疗前、治疗8周末、治疗12周末各取患者空腹时血液2 mL；将获得血样进行高速离心，分离血清，采用酶循环法测定血清Hcy水平和化学发光法检测血清NSE水平；仪器分别是雅培生化免疫一体机(C16000)、美康生物配套试剂和质控；罗氏E170电发光仪配套试剂及伯乐质控。

2 结 果

2.1临床症状变化 A组患者接受治疗8、12周后PANSS总分显著下降且与治疗前PANSS总分相比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后PANSS总分与治疗8周后相比，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后患者临床症状的比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与治疗后第8周末比较，#P<0.05

2.2治疗第8、12周末后疗效情况 A组患者接受治疗8、12周治疗后有效率分别为63.0%、85.0%，两个时间段患者疗效差异有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 患者治疗第8、12周末后疗效(n=100)

2.3A组治疗前后血清Hcy和NSE水平与B组比较 A组患者治疗前血清Hcy和NSE水平与B组相比，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗8、12后，A组患者两个时间点血清Hcy和NSE水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后血清Hcy和NSE水平与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后血清Hcy和NSE水平与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4A组治疗前与治疗8、12周后认知功能与B组比较 A组患者治疗前各认知功能评测分数除WCST错误总数、随机错误数和持续错误数外均低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗8、12周后A组患者的各项认知功能除了WCST随机错误数有所升高外，其他均有所改善，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，但仍低于B组，见表4。

2.5治疗前后患者PANSS总分与血清Hcy和NSE水平的相关性分析 治疗前、治疗8周末、治疗12周末血清NSE浓度与同时期评定的PANSS总分呈正相关(r=0.630、0.583、0.544，P<0.05)。治疗前与治疗8周末、12周末后血清NSE水平的变化与PANSS减分率呈正相关(r=0.553、0.505，P<0.05)。治疗前后血清Hcy水平和PANSS总分呈正相关(r=0.356、0.416、0.536,P<0.05)。

表3 治疗前后患者血清Hcy和NSE水平与B组比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表4 A组治疗前和治疗8、12周后认知功能改变与B组比较分)

组别nWSCT正确数WSCT错误总数WSCT持续错误数WSCT随机错误数WSCT完成分类数A组100 治疗前16.35±6.93△31.62±6.82△20.62±5.23△12.33±5.14△1.34±1.03△ 治疗后 第8周末19.73±7.02△*29.62±6.36△*17.34±5.22△*13.45±4.62△2.67±1.52△* 第12周末23.66±6.82△*#26.53±5.82△*#14.67±4.63△*#14.62±5.32△*3.56±1.32△*# B组8028.62±7.2121.06±6.5312.36±3.559.26±5.254.26±1.23

注：与B组比较，△P<0.05；与治疗前比较，*P<0.05；与第8周末比较，#P<0.05

2.6治疗前、治疗8周末和12周末患者的认知功能与血清Hcy和NSE水平的相关性分析 治疗前A组患者WCST中正确数和完成分类数与血清Hcy水平呈负相关(r=-0.382、-0.393，P<0.05)，WCST中持续错误数、错误总数与血清Hcy水平呈正相关(r=0.286、0.383，P<0.05)，其余认知功能各项的评分与血清Hcy水平无相关性(P>0.05)。血清NSE与数字广度、视觉再生的评分呈负相关(r=-0.283、-0.295，P<0.05)，其余认知功能评分与血清NSE水平无相关性(P>0.05)。

治疗后，A组患者WCST中正确数和完成分类数与血清Hcy水平仍呈负相关(r=-0.396、-0.385、-0.413、-0.372，P<0.05)，WCST中持续错误数、错误总数与血清Hcy水平呈正相关(r=0.311、0.392、0.334、0.411，P<0.05)，其余认知功能各项的评分与血清Hcy水平无相关性。数字广度、视觉再生的评分与血清NSE 水平呈负相关(r8=-0.294、-0.314、-0.311、-0.322，P<0.05)，其余认知功能各项评分与血清NSE水平无相关性(P>0.05)。

3 讨 论

精神分裂症是一种临床上病因尚未明确的常见精神疾病，其临床表现症状千奇百怪，同时精神分裂症患者常有思维、感知、情感和行为等多方面障碍，且其精神活动不协调。由于精神分裂症具有患病率高、高复发率、病情迁延和高自残率等特点。近年来，其自残率和发病率呈逐年增长的趋势，对患者的生活质量和生命安全造成严重的影响[6]。因此，探索一种快捷、准确评估精神分裂症患者认知功能的临床生化指标有着迫切的需要。

Hcy作为一种甲硫氨酸去甲基后形成的含巯基氨基酸，是甲硫氨酸循环的中间代谢产物，甲硫氨酸循环中形成的甲基为体内多种物质甲基化提供甲基。有研究报道，精神分裂症发病的重要危险因素可能与Hcy代谢异常有关[7]。Hcy具有神经毒性可能参与神经分裂症的致病过程，同时Hcy代谢异常可能导致DNA甲基化异常，进而加大了精神分裂症的发病风险。同时国内外研究，发现首发、年轻的精神分裂症患者其血清Hcy水平存在异常升高，提示Hcy可能与精神分裂症有关。本研究结果表明，A组患者血清Hcy水平高于B组，与文献报道结果相一致[8]。经过12周的非典型抗精神病治疗，患者的临床症状有所好转但Hcy水平未降到正常范围内，且具有较高稳定性，证实Hcy与精神分裂症有关系。有研究报道，血清Hcy对额叶5-羟色胺、多巴胺的生物合成有影响，进而影响额叶功能，前额叶功能低下可影响认知功能，导致认知功能降低。进一步证实血清Hcy与认知功能有联系[8]。本研究结果表明，Hcy与WCST中的正确数和完成分类数存在负相关关系，同时与WCST中持续错误数、错误总数存在正相关性，治疗前后两者相关性未曾发生变化。因此，血清Hcy水平可以作为精神分裂症的一个临床生物指标。已有的对Hcy生物学特性研究表明，Hcy代谢异常可能导致细胞氧化应激的发生及增加凋亡基因Bax的表达与抑制抗凋亡基因Bel-2的表达，调节Bcl-2 mRNA/Bax mRNA比值等机制触发神经元的凋亡[9]。此外，Hcy还可以促进动脉粥样硬化，导致脑白质疏松、脑萎缩等，从而对认知功能造成影响。

NSE可造成精神分裂症脑实质性损害。精神分裂症患者大脑神经元可能存在坏死或损伤，导致细胞膜功能与结构损伤及破坏血脑屏障，NSE从神经元与神经内分泌细胞内释放到细胞间隙和脑脊液中，通过损伤的血脑屏障进去外周血循环，导致脑脊液和血液中NSE水平异常升高。本研究结果表明，A组患者血清NSE水平高于B组，血清NSE与PANSS总分呈正相关，提示精神分裂症患者存在神经系统退行性病变、神经元损伤，这与季莉等[10]研究结果一致。在治疗12周后，血清NSE的水平虽有所下降，但仍高于正常值，且NSE水平相对稳定，与PANSS总分仍呈正相关，同时血清NSE水平的变化量与PANSS减分率呈正相关，提示血清NSE水平能较好地反映精神分裂症的临床症状，在一定程度上可以用来评估治疗疗效，对寻找精神分裂症生物学标记物有重要作用，但能否对于精神分裂症预后的预测和临床使用需进一步研究确定。药物治疗能降低血清NSE水平，可能与药物阻滞多巴胺、5-羟色胺等神经递质与受体结合，抑制多巴胺功能亢进，减少对损伤神经元的危害因素，有助于损伤神经元的自我修复。本研究结果还表明，首发精神分裂症患者的血清NSE水平仅和数字广度、视觉再生等有相关性，而这两种测验均与患者的记忆力有关系，因此，血清NSE水平与患者的记忆力呈负相关。

综上所述，首发精神分裂症血清Hcy与NSE水平可能是其认知功能损伤的重要生化指标，且高水平血清Hcy和NSE对认知功能有损伤。血清Hcy和NSE水平高低与认知功能存在相关性。