低分子肝素对妊娠并甲状腺功能减退妊娠结局的影响

何焕群　梁善影　李小连

【摘要】 目的：探討左甲状腺素联合低分子肝素治疗妊娠并甲状腺功能减退的疗效。方法：选取2016年10月-2017年10月于笔者所在医院妇产科就诊的确诊宫内妊娠合并甲状腺功能减退的患者60例，年龄20～35岁，随机分为两组，观察组30例采用低分子肝素联合左甲状腺素治疗，对照组30例单纯采用左甲状腺素常规治疗。结果：治疗后，观察组患者的PT、APTT高于对照组，FIB低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），两组患者的TT比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者的TSH低于对照组，FT4高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），两组患者的FT3、Anti-TG和Anti-TPO比较差异均无统计学意义（P>0.05）；观察组患者自然流产率低于对照组，活产率、足月产率高于对照组，孕周长于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：低分子肝素结合左甲状腺素治疗可以改善甲状腺功能，同时纠正患者的血液高凝状态，改善妊娠结局，降低流产率，提高活产率、足月产率，延长孕周，治疗效果优于单用左甲状腺素治疗。

【关键词】 甲状腺功能减退； 低分子肝素； 血栓前状态； 妊娠结局

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.14.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）14-000-03

Effect of Low Molecular Weight Heparin on Hypothyroidism in Pregnancy/HE Huanqun，LIANG Shanying，LI Xiaolian.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（14）：1-3

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy of Levothyroxine combined with Low Molecular Heparin treating hypothyroidism in pregnancy.Method：From October 2016 to October 2017，60 patients with the diagnosis of intrauterine pregnancy with hypothyroidism，aged 20～35 years，were randomly divided into two groups.30 cases in the observation group were treated with Low Molecular Heparin combined with Levothyroxine，and 30 cases in the control group were treated with Levothyroxine.Result：After treatment，the PT and APTT in the observation group were higher than the control group，and the FIB was lower than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05），the difference of TT in the two groups was not statistically significant（P>0.05），the TSH of the patients in the observation group was lower than the control group，and the FT4 was higher than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05），there was no significant difference in the FT3，Anti-TG and Anti-TPO between the two groups（P>0.05）.The spontaneous abortion rate in the observation group was lower than that in the control group，and the live birth rate and the full-term yield were higher than those in the control group，the gestation period was longer in the control group，and the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Low Molecular Heparin combined with Levothyroxine can improve thyroid function and at the same time correct patients blood hypercoagulability，improve pregnancy outcomes，reduce abortion rate，increase live birth rate，prolong gestational age，and the therapeutic effect is better than that of Levothyroxine alone.

【Key words】 Hypothyroidism； Low molecular weight heparin； Prethrombotic state； Pregnancy outcome

First-authors address：Sixth Peoples Hospital in Nanhai District of Foshan City，Foshan 528248，China

甲状腺功能减退（Hypothyroidism）简称甲减，是临床常见内分泌紊乱，根据患者甲状腺功能实验室指标可分为显性甲减和亚临床甲减，可不同程度影响血小板和血管内皮功能，使血液处于相对高凝的状态，导致胎盘血栓的发生[1-2]，从而引起流产、早产、胎停等不良妊娠结局，增加妊娠期高血压、胎盘早剥、孕期贫血等孕期不良事件的风险[3]，对孕期妇女及胎儿发育带来不良影响。因此，对于显性甲减和某些亚临床甲减（甲状腺过氧化物酶抗体或甲状腺球蛋白抗体阳性）需给予临床干预[4]，及时改善患者甲状腺功能，改善妊娠结局。本文旨在研究左甲状腺素结合低分子肝素治疗妊娠并甲状腺功能减退的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年10月-2017年10月于笔者所在医院妇产科就诊的确诊宫内妊娠合并甲状腺功能减退的患者60例，年龄20～35岁，平均（26.21±4.25）岁，随机分为观察组与对照组，每组30例，两组患者年龄、体重指数（BMI）、既往流产次数、治疗前凝血功能指标、甲状腺功能指标等比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理批准，患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

（1）結合临床和B超检查结果诊断为单胎宫内妊娠，孕周8周以内；（2）根据2015年ACDG的《妊娠甲状腺疾病临床指南》和中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》，显性甲减为促甲状腺激素（TSH）升高水平大于妊娠值参考上限（P97.5），血清游离四碘甲状原氨酸（FT4）小于妊娠期参考值下限（P2.5）；亚临床甲减为血TSH升高水平大于妊娠期参考值上限（P97.5），FT4在妊娠期参考值范围内（P2.5～P97.5）。根据该诊断标准，结合笔者所在医院检验科使用试剂和检测方法，显性甲减为：早孕期TSH>5.17 μIU/ml，FT4<12.91 pmol/L；

中孕期TSH>5.22 μIU/ml，FT4<9.81 pmol/L；晚孕期TSH>6.84 μIU/ml，FT4<9.12 pmol/L。亚临床甲减为：早孕期TSH>5.17 μIU/ml，FT4：12.91～22.35 pmol/L；中孕期TSH>5.22 μIU/ml，FT4：9.81～17.26 pmol/L；晚孕期TSH>6.84 μIU/ml，FT4：9.12～15.71 pmol/L。

1.3 方法

1.3.1 对照组 入组后完善治疗前的生化指标检查、做好知情同意工作后开始给予左甲状腺素钠（优甲乐，Sanofi-aventis France公司生产，国药准字：H20140052）治疗，用法如下：用量从12.5～50 μg开始，1次/d，晨起顿服，根据甲状腺功能变化情况按需调整用量，直至用量能保持稳定的甲状腺功能，以此量口服至分娩。若患者治疗前检查发现孕酮（P）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）异常，按病情加用保胎药物者需详细记录所用药物名称、用法、用量、用药开始时间和用药结束时间，并每周监测P、hCG，以便调整用药和观察胚胎发育情况，直至病情稳定。

1.3.2 观察组 在对照组相同的甲状腺功能减退常规优甲乐治疗基础上加用低分子肝素治疗。入组后即同时开始低分子肝素的治疗，选用药物为依诺肝素钠注射液（克赛，SANOFI WINTHROP INDUSTRIE公司生产，国药准字：H20100484）。具体用法如下：每次0.4 ml，皮下注射，2次/d。用药期间根据凝血功能和血常规变化情况，按需调整用量，疗效稳定后以此量治疗至孕12周，凝血功能和血常规可延长至1个月检查1次。P、hCG异常患者的治疗和监测方法同对照组。

1.4 观察指标

观察比较两组患者的凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白（FIB）、TSH、FT4、游离三碘甲状原氨酸（FT3）、抗甲状腺球蛋白（Anti-TG）、甲状腺过氧化物酶抗体（Anti-TPO）、自然流产率、活产率、足月产率、分娩孕周。

1.5 统计学处理

采用Stata/MP 13.1软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前凝血功能及甲状腺功能比较

治疗前两组患者的凝血功能及甲状腺功能的各项指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），两组患者具有可比性，见表1、表2。

2.2 两组患者治疗后凝血功能及甲状腺功能比较

治疗后，观察组患者的PT、APTT高于对照组，FIB低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），两组患者TT比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。治疗后，观察组患者的TSH低于对照组，FT4高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），两组患者FT3、Anti-TG和Anti-TPO比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.3 两组患者妊娠结局及并发症比较

治疗后，观察组患者自然流产率低于对照组，活产率、足月产率高于对照组，孕周长于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。

3 讨论

甲减可引起一系列妊娠合并症和不良妊娠结局，严重影响孕期妇女的健康。甲减导致自然流产等不良妊娠事件的确切病因未明，目前主要有三种假说：（1）患者体内低甲状腺素，反应性引起过高的促甲状腺激素（TSH）而增加流产风险；（2）流产与甲状腺本身无关，而与患者体内免疫失衡相关；（3）甲状腺相关抗体直接影响胎盘功能[5]。有文献[6-7]记载，甲状腺功能减退可影响血小板和血管内皮功能，患者体内纤溶系统功能障碍，凝血功能增强、抗凝血机能降低所引起的血栓前状态（PTS），导致胎盘局部血栓的发生，使胎盘组织供血不足而出现梗死，影响母体与胎儿之间的物质交流，导致胚胎死亡而发生流产。据相关文献[8-9]记载，引起PTS的机制主要与抗磷脂抗体（aPL）有关，aPL通过干扰β-糖蛋白Ⅰ（β-GP-1）的抗凝作用、干扰前列环素的形成、增加血小板活性因子形成、抑制具有抗凝作用的蛋白C的活性、抑制纤溶酶原活化等机制造成血液高凝状态和血栓形成倾向。治疗血栓前状态引起的自然流产，改变血液的高凝状态，可降低血栓形成的风险，临床常用的治疗方法为抗凝治疗[10]。

普通肝素经过解聚制备处理，可形成一类分子量较低的肝素，即低分子肝素，具有生物利用率高，副作用小等特點而广泛应用于临床抗凝治疗[11]。低分子肝素通过其抗凝血因子Ⅹa的活性，起抗凝血作用，对凝血酶和其他凝血因子影响不大，亦不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合，因此能发挥较好的抗血栓作用的同时，引起出血不良反应的可能性较小，临床疗效较好而使用的安全性较高[10-11]。

本研究数据证明，给予甲低患者左甲状腺素治疗的同时加入低分子肝素抗凝治疗，可降低患者TSH，提高FT4，纠正甲减状态，同时降低患者血液的相对高凝状态，从而改善患者的妊娠结局，使自然流产率降低，活产率和足月产率增高，且可相对延长孕周，一定程度上避免了早产的发生。因此，左甲状腺素结合低分子肝素能有效治疗妊娠期甲低，值得在临床上推广。

参考文献

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（收稿日期：2017-12-07）