自拟清肺承气汤联合乌司他丁治疗重症胰腺炎合并肺损伤的疗效及对免疫功能、HIF-1α和MMP-9表达的影响

何 峰

（成都医学院第一附属医院，四川 成都 610050）

重症胰腺炎指胰腺炎伴有其他器官坏死、脓肿或假性囊肿等并发症，是临床常见危急重症，其病死率高，严重威胁生活质量甚至生命［1］。肺损伤是重症胰腺炎患者最常见并发症，可迅速恶化演变为急性呼吸窘迫综合征，是致死的重要原因，有效预防和治疗并发症对重症胰腺炎治疗具有重要意义［2-3］。重症胰腺炎发病与患者的全身炎症反应综合征密切相关，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是缺氧性病理生理改变转录调节因子，在急性胰腺炎的病理发展过程中起重要作用，而基质金属蛋白-9（MMP-9）增加患者肺泡毛细血管的渗漏，在急性肺损伤中起重要作用，降低HIF-1α和MMP-9表达，有助于患者的预后［4-5］。自拟清肺承气汤为本院治疗肺损伤的院内协定处方，临床发现其对重症胰腺炎合并肺损伤具有较好的临床疗效，但作用机制不清。因此，本研究选取84例重症胰腺炎合并肺损伤患者为研究对象，旨在探讨自拟清肺承气汤联合乌司他丁疗效及对免疫功能、HIF-1α和MMP-9表达的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 所选病例均符合中学医学会外科学分会和呼吸病学分会的重症胰腺炎临床诊断标准和肺损伤/呼吸窘迫综合征的诊断草案标准［6-7］，并与发病72 h内入院。排除行机械通气患者，肝胆湿热证或肝郁气滞证等其他证型患者，伴急性肾衰竭及多器官功能障碍患者，尿量小于 0.5 mL/（kg·h）患者，急需手术治疗患者，继发性胰腺炎患者，严重心脑血管、肾脏、血液及免疫系统疾病患者，妊娠或哺乳期妇女，对治疗药物过敏者。

1.2 临床资料 选取2014年8月至2016年6月笔者所在医院接受治疗的腑实热结证重症胰腺炎合并肺损伤患者84例，按照随机数字表法分为对照组和观察组各42例。对照组男性25例，女性17例；平均年龄（41.45±9.41）岁；平均 BMI（23.87±3.41） kg/m2；平均 APACHEⅡ评分（14.23±2.89）分；肺功能评分平均（2.43±0.65）分。观察组男性23例，女性19例；平均年龄（40.85±8.93）岁；平均 BMI（24.03±3.37） kg/m2；平均APACHEⅡ评分 （14.57±3.12）分；肺功能评分平均（2.51±0.63）分。 两组性别、BMI、APACHEⅡ和肺功能评分等资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组均给予常规补液、抑酸、抑制胰酶分泌、控制感染、营养支持、改善微循环、维持水电解质酸碱平衡等基础治疗［6］。对照组静脉给予乌司他丁20万U，250 mL葡萄糖注射液，每天3次，共治疗7 d。观察组在对照组治疗基础上给予自拟清肺承气汤：瓜蒌 15 g，半夏 10 g，大黄 20 g，枳实 15 g，厚朴 15 g，黄连10 g。水煎，加水煎煮至300 mL，分2次使用，每日1剂，连续治疗7 d。

1.4 观察指标 采用肺功能仪测定患者的用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气量占预测值的百分比（FEV1%）、最大通气量占预测值的百分比（MVV%）和呼气流量峰值（PEF）。采用生存质量量表（QLQ-C30）进行评价，量表包括情绪功能、认知功能、角色功能、躯体功能、社会功能，每项100分，分值高说明生存质量较高［7］。流式检测CD3+、CD4+、CD8+及 NK 细胞水平，试剂盒购于美国BD公司，严格按试剂盒方法操作。采用ELISA测定血清HIF-1α和MMP-9表达水平，试剂盒购自武汉博士德公司，严格按照说明书操作。

1.5 疗效标准 治疗7 d后观察疗效。治愈：症状体征消失，各指标均正常。显效：症状体征明显改善，各指标3/4恢复正常。有效：症状体征改善，各指标1/2恢复正常。 无效：症状体征改善不明显或恶化［6，8］。 总有效率=（治愈+显效+有效例数）/患者例数×100%。

1.6 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。治疗7 d后观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后肺功能比较 见表2。治疗后两组肺功能指标FVC、FEV1%、MVV%和PEF与治疗前比较，均改善（均P＜0.05），且观察组肺功能指标FVC、FEV1%、MVV%和PEF均高于对照组（P＜0.05）。

2.3 两组治疗前后生活质量评分比较 见表3。治疗后两组情绪功能、认知功能、角色功能、躯体功能、社会功能评分与治疗前比较，均改善（均P＜0.05），且观察组各指标评分均高于对照组（均P＜0.05）。

表2 两组治疗前后肺功能比较（±s）

表2 两组治疗前后肺功能比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同

组 别 时 间FVC（%） FEV1（%） MVV（%） PEF（L/min）观察组 治疗前（n＝42） 治疗后对照组 治疗前1.80±0.21 1.53±0.14 52.61±3.68 4.57±1.14 2.76±0.24*△ 1.87±0.15*△ 72.43±4.35*△ 7.43±1.23*△1.87±0.22 1.51±0.15 52.14±3.72 4.43±1.07（n＝42） 治疗后2.25±0.23* 1.68±0.16* 65.12±4.16* 6.13±1.21*

表3 两组治疗前后生存质量评分比较（分，±s）

表3 两组治疗前后生存质量评分比较（分，±s）

组 别 时 间 情绪功能 认知功能 角色功能 躯体功能 社会功能观察组 治疗前（n＝42） 治疗后对照组 治疗前56.31±11.89 60.13±10.78 62.11±11.45 69.37±12.68*△ 71.38±12.33*△ 73.68±11.76*△55.42±12.14 59.36±11.48 61.35±11.39 62.78±11.27 65.11±12.68 75.53±11.48*△ 76.77±12.29*△62.37±10.85 64.74±13.25（n＝42） 治疗后63.44±12.75*65.63±12.17*67.56±11.57*69.64±11.37*70.36±13.41*

2.4 两组治疗前后免疫功能比较 见表4。治疗后两组 CD3+、CD4+、CD8+及 NK 水平与治疗前比较，均改善（均P＜0.05），且观察组各指标水平均优于对照组（均P＜0.05）。

表4 两组治疗前后免疫功能比较（±s）

表4 两组治疗前后免疫功能比较（±s）

组 别 时 间CD3+ CD4+ CD8+ NK细胞观察组 治疗前（n＝42） 治疗后对照组 治疗前59.58±9.47 44.11±5.32 19.21±4.25 6.31±1.47 47.37±9.85*△ 31.66±4.87*△ 11.74±3.58*△ 3.11±1.46*△60.31±9.34 43.78±5.26 18.76±4.17 6.19±1.54（n＝42） 治疗后53.43±8.16* 36.79±4.59*15.2±4.03* 4.96±1.44*

2.5 两组治疗前后HIF-1α和MMP-9表达比较 见表5。治疗后两组HIF-1α和MMP-9表达水平与治疗前比较，均明显降低（均P＜0.05），且观察组各指标水平均明显低于对照组（均P＜0.05）。

表5 两组治疗前后HIF-1α和MMP-9表达比较（ng/mL，±s）

表5 两组治疗前后HIF-1α和MMP-9表达比较（ng/mL，±s）

组 别 时 间 HIF-1α MMP-9观察组 治疗前 1.53±0.30 0.73±0.09（n＝42） 治疗后 0.02±0.26*△ 0.48±0.13*△对照组 治疗前 1.52±0.31 0.72±0.11（n＝42） 治疗后 1.27±0.29* 0.62±0.12*

2.6 两组肛门排气和排便时间比较 见表6。治疗后观察组肛门排气和排便时间均低于对照组（P＜0.05）。

3 讨 论

重症胰腺炎可引起肺、肾、肝等多器官功能障碍，其发病机制复杂，是由胰腺微环境障碍和过度炎症反应引起，低氧诱导因子-1α（HIF-1α）与重症急性胰腺炎密切相关，非低氧和炎症局部缺氧环境均可诱导机体及胰腺产生HIF-1α，HIF-1α表达促使炎症区渗出，加重胰腺损伤，HIF-1α调节的VEGF，ET-1等使血管通透性增加，HIF-1α过度表达调控机体对炎症和缺氧反应，HIF-1α在重症急性胰腺炎中起着促进炎症作用［9-11］。肺损伤是重症急性胰腺炎常见的并发症，中性粒细胞分泌的MMP-9可增加重症胰腺炎患者肺泡毛细血管的渗漏，导致肺泡-毛细血管损伤，引起继发性损伤，MMP-9在胰腺炎肺损伤中起重要作用，阻断MMP-9的分泌及降低活性可减少重症胰腺炎肺损伤［12-13］。中医认为肺与大肠相表里，肺气肃降有助于大肠传导，大肠传导有利于肺气肃降，若大肠实热邪郁，腑气不通，则影响肺功能，肺脏是全身炎症反应最易受损伤器官，外邪入侵机体，使正气受损，机体免疫力下降，肺毛细血管通透性增加，发生肺损伤［14-15］。清肺承气汤具有清肺解毒、泻热通便的功效，为笔者所在医院应用多年的院内处方，对腑实热结证重症胰腺炎合并肺损伤患者具有较好的治疗主要，但其机制不清。因此，本研究探讨自拟清肺承气汤联合乌司他丁治疗重症胰腺炎合并肺损伤的疗效及对免疫功能、HIF-1α和MMP-9表达的影响，对指导临床治疗具有重要意义。

表6 两组肛门排气和排便时间比较（d，±s）

表6 两组肛门排气和排便时间比较（d，±s）

组 别 n 肛门排气时间 排便时间观察组 42 2.56±1.14△ 3.29±1.26△对照组 42 3.24±1.27 4.21±1.43

本观察发现，治疗7 d后观察组总有效率95.24%高于对照组的76.19%，说明自拟清肺承气汤联合乌司他丁治疗重症胰腺炎合并肺损伤具有较好的临床疗效，可能与乌司他丁抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性作用和自拟清肺承气汤清肺解毒、泻热通便协同作用有关。观察组肺功能指标FVC、FEV1%、MVV%和PEF均高于对照组，表明自拟清肺承气汤联合乌司他丁治疗重症胰腺炎合并肺损伤可改善患者肺功能。方中大黄清火泻热，祛瘀凉血，通里攻下；厚朴、枳实行气散结，消痞除满，助大黄积热结；黄连清热泻火解毒，增强清热解毒功效；半夏、瓜蒌燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结。全方共奏清肺解毒、泻热通便之功［16］。观察组生活质量各项评分均高于对照组，表明自拟清肺承气汤联合乌司他丁治疗重症胰腺炎合并肺损伤可增强患者免疫功能［17］。乌司他丁可抑制溶酶体酶和炎症介质释放，稳定溶酶体膜，清除氧自由基，改善患者免疫功能下降、蛋白代谢异常和肾功能降低。观察组情绪功能、认知功能、角色功能、躯体功能、社会功能评分均高于对照组，表明自拟清肺承气汤联合乌司他丁治疗重症胰腺炎合并肺损伤可提高患者生活质量，该方具有抗内毒素及抗炎的作用，可促进肠蠕动、维护肠道屏障功能，改善腹腔感染肺组织病理损伤，提高患者生活质量［18］。观察组HIF-1α和MMP-9表达水平低于对照组，说明自拟清肺承气汤联合乌司他丁治疗重症胰腺炎合并肺损伤可降低HIF-1α和MMP-9表达水平，该方方中大黄解除括约肌痉挛及改善微循环，减少肠源性内毒素吸收，降低肺损伤患者外周血炎症因子，厚朴、枳实能促进坏死组织及炎症吸收，降低HIF-1α和MMP-9表达水平［19］。另外本研究发现，观察组肛门排气和排便时间均低于对照组，提示自拟清肺承气汤联合乌司他丁治疗重症胰腺炎合并肺损伤可改善患者胃肠功能。

综上所述，自拟清肺承气汤联合乌司他丁治疗重症胰腺炎合并肺损伤具有较好的临床疗效，可改善患者肺功能，增强免疫功能，提高生活质量，降低HIF-1α和MMP-9表达水平，值得临床推广应用。